Role of Ca2+-dependent mitochondrial and endoplasmic reticulum dynamics for disease progression and neuroprotection in a model of multiple sclerosis.

• Antragsteller: Professor Dr. Hilmar Bading; Professor Dr. Carlos Bas Orth
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 262890264

Mitochondrien tragen auf vielfache Weise zu Funktion und Überleben von Zellen bei. So stellen Mitochondrien etwa ATP für die Energiehomöostase bereit, beeinflussen als Kalziumpuffer die Signaltransduktion der Zellen und spielen eine zentrale Rolle bei der Initiation des nekrotischen und apoptotischen Zelltods. Für ihre Funktion sind Mitochondrien auf eine exakte Kontrolle der inner-mitochondrialen Kalziumkonzentration angewiesen. Diese wird wiederum stark von der zellulären Kalziumkonzentration beeinflusst. Arbeiten von Mitgliedern dieser Forschergruppeninitiative und anderen Laboren zeigen, dass bei Multipler Sklerose die zelluläre Kalziumhomöostase gestört ist. Aufgrund der engen Kopplung von zellulärer und mitochondrialer Kalziumhomöostase stellen wir hier die Hypothese auf, das eine Dysregulation der mitochondrialen Kalziumkonzentration entscheidend zum Krankheitsverlauf der Multiplen Sklerose beiträgt. In diesem Projekt möchten wir daher am Modell der experimentellen autoimmunen Enzephalomyeltis (EAE) und Optikusneuritis den Zusammenhang zwischen mitochondrialem Kalzium, mitochondrialer Funktion und neuronaler Degeneration untersuchen. Dazu möchten wir genetisch kodierte Fluoreszenzindikatoren einsetzen, um in Akutschnitten der Retina eine umfassende Analyse der metabolischen Funktion von Mitochondrien durchzuführen. Diese erst seit kurzem verfügbaren Indikatoren erlauben eine dynamische und quantitative Messung im lebenden Gewebe mit subzellulärer Auflösung. Sie liefern daher Informationen, welche mit herkömmlichen biochemischen Methoden nicht verfügbar sind. Schließlich planen wir, im EAE Modell die Expression mitochondrialer Kalziumtransporter zu manipulieren, um mitochondriale Kalziumhomöostase, metabolische Funktion und Zellüberleben zu verbessern.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2289: Kalzium-Homöostase bei Neuroinflammation und -degeneration: Neue Ansatzpunkte für die Therapie der multiplen Sklerose?