Molekulare Mechanismen der metabolischen Gleichgewichtsverschiebung während der Zebrafisch-Retinaneurogenese in vivo

• Antragstellerin: Dr. Helena Khaliullina, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 280662750

Metabolische Gleichgewichtsverschiebung, oder die Umschaltung der Energieproduktion von Glykolyse zur oxidativen Phosphorylierung, wird mit Proliferation und Differenzierung in verschiedensten Situationen assoziiert. Vor allem in Bezug auf Krebszellen ist dieser Prozess als der Warburg-Effekt bekannt. Die molekularen Mechanismen zu verstehen, welche diesen Prozessen zugrunde liegen ist daher von wichtiger Bedeutung. Vor kurzem wurden metabolische Gleichgewichtsverschiebungen auch im Laufe normaler Gewebeentwicklung (von der Stammzelle zur aktiv proliferierenden Zelle zur differenzierten Zelle) beobachtet. Allerdings sind die Grundlagen der metabolischen Gleichgewichtsverschiebung in physiologischen Bedingungen unklar, da viele bisherige Studien in vitro durchgeführt wurden. Durch meine Vorarbeit im Gastlabor konnte ich zeigen, dass die metabolische Gleichgewichtsverschiebung durch TOR und HIF-1alpha Signalwege im Verlauf der Retinaneurogenese eine signifikante Rolle spielen. Das Ziel des Projektes, das diesem Antrag zugrunde liegt, ist in vivo am etablierten Modellsystem der Retinaneurogenese des Zebrafisches zu untersuchen, a) wie metabolische Zustände mit dem zellulären Entwicklungsablauf zusammenhängen, b) was die metabolische Gleichgewichtsverschiebung während der Retinaentwicklung antreibt und c) welche wichtigen funktionellen Rollen die TOR und HIF-1alpha Signalwege dabei spielen. Hierfür werde ich die metabolischen Profile unterschiedlicher Entwicklungsstadien der Zebrafischretina qualitativ und quantitativ charakterisieren. Ich werde, unter anderem mit Hilfe von Metabolomics und Transcriptomics, die Dynamik der metabolischen Gleichgewichtsverschiebungen während den Übergängen dieser Entwicklungsstadien beschreiben. Ich werde untersuchen, ob und wie bekannte Signalwege, die in der Neurogenese der Retina aktiv sind, an der Regulation des Metabolismus beteiligt sind. Dabei werde ich mich auf die TOR und HIF1alpha Signalwege fokussieren und ihre Aktivitäten in der metabolischen Gleichgewichtsverschiebung in vivo charakterisieren. Daran anschließend werde ich die Rolle dieser Signalwege in der zellulären Reaktion auf Umweltbedingungen, wie Verfügbarkeit von Nährstoffen sowie Sauerstoff, beschreiben. Zusammengenommen werden die Erkenntnisse dieses Projektvorhabens aufzeigen wie metabolische Gleichgewichtsverschiebungen die physiologische Entwicklung regulieren, welche molekularen Mechanismen dabei agieren und wie diese Mechanismen der extrinsischen Regulation in verschiedenen Entwicklungsstadien unterliegen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: Professor Dr. William A. Harris