Die Rolle von spezialisierten Ribosomen in der Zellalterung und Stressabwehr

• Antragsteller: Dr. Martin Kos, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gerontobiologie und Geriatrie ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 280594475

Altern ist ein komplexer biologischer Prozess, der durch verminderte zelluläre Homöostase, sowie durch die Anhäufung von Zellschäden charakterisiert ist. Diese altersbedingten Veränderungen werden mit verschiedenen Pathologien in Verbindung gebracht. Einer der universellsten Mechanismen, der mit der Regulation der Zellalterung in einer Vielzahl von Organismen in Verbindung gebracht wurde, ist die Verminderung der Proteinsynthese durch Ribosomen. Erst in den letzten Jahren wurde entdeckt, dass das Ribosom kein statischer Molekülkomplex ist, sondern eine hochdynamische Maschine, welche auf unterschiedlichste Stimuli reagieren kann. Dabei wird sowohl die Struktur, als auch die molekulare Zusammensetzung, sowie die post-translationalen und post-transkriptionalen Modifikationen verändert, was letztendlich zu funktionell unterscheidbaren Ribosomen führt. Man nimmt an, dass solcherart 'spezialisierte Ribosomen' für die Translation spezifischer zellulärer Boten-RNAs verantwortlich sind, die von der Zelle gerade benötigt werden. Wir konnten kürzlich einen derartigen Zusammenhang zwischen spezialisierten Ribosomen und biologischem Altern zeigen: Das Fehlen einer einzigen C5 Methylgruppe an einem rRNA Nuleotid, welches aufgrund der Deletion der Methyltransferase NSUN5 unmodifiziert bleibt, führt zu einer Verlängerung der Lebensspanne und zu erhöhter Stress-Resistenz in Hefe, Fadenwürmern und Fruchtfliegen. Aufgrund des Fehlens der Methylierung an Position C2278 der rRNA kommt es zu Strukturänderungen im Ribosom. Solcherart 'umprogrammierte' Ribosomen zeigten eine veränderte Translationsgenauigkeit, die zur Folge hat, dass vermehrt mRNAs translatiert werden, welche als Reaktion auf zellulären Stress Bedeutung haben. Aufbauend auf dieser Studie wollen wir nun im Rahmen dieses Forschungsvorhabens die etwas generellere Hypothese testen, dass Veränderungen in der Proteinzusammensetzung, im rRNA Modifikationsmuster, sowie des non-coding RNA Interaktoms der Ribosomen mit der Regulation der Lebensspanne und Stress Resistenz in Verbindung stehen. Wir werden dieser Fragestellung in unterschiedlichen Modelsystemen, von der Hefe bis zu menschlichen Zellen, nachgehen. Das Ziel ist es, solche Veränderungen des Ribosoms systematisch zu untersuchen und die funktionellen Effekte auf die Alterung, sowie die Stress-Resistenz aufzuklären. Das Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen erscheint wesentlich, um zukünftig präventive Massnahmen tätigen zu können, die den Ausbruch von altersbedingten Erkrankungen hinauszögern, beziehungsweise diese abschwächt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Österreich, Schweiz
• Partnerorganisation: Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung (FWF); Schweizerischer Nationalfonds (SNF)
• Kooperationspartner: Professor Dr. Johannes Grillari; Professor Dr. Norbert Polacek, Ph.D.