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Projekt
Onkogen-induzierte Translation und integrierte Stressantwort als therapeutisches Ziel in Krebs
Antragsteller
Professor Dr. Nisar Peter Malek; Professor Dr. Armin Wiegering
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung von 2015 bis 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 267467939
Kolorektale und hepatozelluläre Karzinome (CRC bzw. HCC) zeichnen sich durch eine hohe intrinsische Proteintranslationsrate aus. Dies stellt einen sensibilisierten Zustand für Therapien dar die Mechanismen der Proteinhomeostase stören. Basierend auf unseren Vorarbeiten über die Rolle von eIF2B5 in CRC und CDH1 in HCC werden wir Komponenten der Proteintranslationsmaschinerie als therapeutisches Ziel untersuchen. Beide Ansätze haben unabhängig voneinander die Regulation der Phosphorylierung von eIF2α als essentiell für die Proliferation und das Überleben von CRC und HCC identifiziert. Hier werden wir Aspekte der molekularen Regulation der eIF2α-Phosphorylierung und der konsekutiven „Integrierten Stressantwort“ (ISR) detaillierter untersuchen, um dies als neuartige Behandlungsoptionen zu etablieren.In einem fokussierten shRNA-Screen haben wir den eIF2α-Guanin-Austauschfaktor (GEF) eIF2B5 als essentiell für das Überleben von CRC-Zellen mit onkogenem WNT-Signaling identifiziert. Wir konnten weiterhin zeigen, dass die überschießende Induktion von MYC zu letaler Proteotoxizität in diesen Zellen nach Verlust von eIF2B5 führt. Darüber hinaus überlebten APCmin-Mäuse nach eIF2B5-Knockdown signifikant länger. Da eine konstitutive Supprimierung der eIF2B5-Funktion zu einer Aktivierung kompensatorischer Signalwege führen kann, wollen wir die potentiell therapeutischen Effekte des akuten eIF2B5-Knockdowns in CRC in vivo untersuchen. Wir werden weiterhin bestimmen welche der vier eIF2α-Kinasen in CRC dominant ist und ob die Inhibition dieser Kinase die Effekte von eIF2B5-Knockdown imitieren kann. Unter Verwendung von Organoiden wird untersucht, ob es weitere Mutationen des WNT-Signalweges gibt, die für den Verlust von eIF2B5 sensibilisieren oder ob onkogene MYC-Spiegel diese Vulnerabilität vermitteln. Diese Ergebnisse werden mit genetischen und phänotypischen Untersuchungen anhand einer umfangreichen humanen CRC-Organoid Biobank validiert.In einem Yeast-2-Hybrid-Screen haben wir GADD34, den zentralen Regulator der eIF2α-Dephosphoryleriung unter Stress, als neues Substrat des APC/CDH1-Komplexes (Anaphase promoting complex) identifiziert. Während CDH1 in humanen Zellen GADD34 ubiquityliert, führt CDH1-Verlust sowohl in vitro als auch in einem Xenotransplantat-Mausmodell zu einer Verringerung des GADD34-Umsatzes, erhöhter Proteotoxizität, und somit verstärktem Tumorzelltod. Wir konnten zeigen dass CDH1 in NRAS-getriebenem HCC induziert wird, und dass die Hemmung der CDH1-Induktion das Überleben der Tiere signifikant verlängerte. In diesem Projekt wollen wir die Mechanismen der Regulation von CDH1 durch onkogenes NRAS und andere HCC-Treiber untersuchen. Anhand eines In Vivo-Screens werden wir untersuchen welche Effektoren der ISR hauptsächlich an der Karzinogenese der Leber beteiligt sind. Schließlich wollen wir untersuchen, ob es einen Synergismus zwischen dem Verlust von eIF2B5 und CDH1 sowohl im CRC als auch bei HCC gibt.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
