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Projekt
Molekulare Bildgebung zur Monitorierung und Steuerung seneszenzauslösender Tumortherapien
Antragsteller
Professor Dr. Bernd Pichler; Professor Dr. Lars Zender
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung von 2015 bis 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 267467939
Unsere Arbeiten in der ersten Förderperiode dieser Forschergruppe führten zur Charakterisierung einer neuen Form der therapieinduzierten Seneszenz, die durch ribosomalen Stress ausgelöst wird (RCIS-Ribosomal Checkpoint Induced Senescence). RNAi screens mit einer fokussierten shRNA Bibliothek führten zur Identifizierung verschiedener Komponenten des für die RNA Polymerase I Transkription notwendigen Multiproteinkomplexes als mögliche pharmakologisch angehbare therapeutische Zielstrukturen. Eine pharmakologische Hemmung des RNA Polymerase I Multiproteinkomplexes ist durch die Substanz CX-5461 möglich. In vitro- und in vivo Studien zeigten, dass durch die Behandlung mit CX-5461 sehr effektiv und robust RCIS ausgelöst werden kann. Paralell zu dieser neuen pharmakologischen Strategie zur Auslösung therapieinduzierter Seneszenz entwickelten wir den ersten PET Tracer, der es erlaubt seneszente Zellen in vivo zu detektieren. Ein Therapiemonitoring von seneszenz-auslösenden Therapien und eine Steuerung möglicher senolytischer Therapien (s. unten) sind somit möglich.Studien im Kontext der Onkogen-induzierten Seneszenz haben gezeigt, dass seneszente Zellen in einem Tumor das Wachstum von nicht seneszenten Tumorzellen beschleunigen können. Es ist jedoch derzeit unklar, ob ähnliche protumorigene Effekte auch durch therapieinduzierte Seneszenz (TIS) ausgelöst werden können. Wir werden diese fundamentale Frage mittels eines genetischen Mausmodelles adressieren, welches es erlaubt durch konditionale RNA Interferenz TIS in einer Subfraktion der Zeleln eines Tumors auszulösen. Mögliche protumorigene Effekte auf nicht seneszente Tumrozellen können über Bioluminszenzimaging monitoriert werden. Die selektive Expression von murinem HB-EGF ausschliesslich in den therapieinduzierten seneszenten Tumorzellen wird eine Eradikation dieser Zellen mittels Diphteria Toxin (DT) erlauben und ermöglicht somit die Modellierung einer senolytischen Therapie. Desweiteren werden wir auf kürzlich erhobenen klinischen Daten aufbauen, welche ein ausgeprägtes Therapieansprechen eines Patienten mit einem therapieresistenten metastasiertzen kolorektalen Karzinom auf eine Therapie mit CX-5461 zeigte. Der Patient war heterozygoter Träger einer Mutation für das SBDS Gen (Shwachman-Bodian-Diamond Syndrome Protein) und es ist unsere Arbeitshypothese, dass eine Reduktion der Expressionslevel des Ribosomen Assemblierungsfaktors SBDS synthetisch lethal mit einer CX-5461 vermittelten Hemmung der RNA Polymerayse I abhängigen Transkription ist. In einem Bedside-to-Bench Ansatz werden wir das Konzept des „dualen Ribosomentargeting“ mechanistisch charakterisieren und in präklinischen Modellen funktionell validieren. In einer Zusammenarbeit mit Prof. Antti Poso (Z02) werden wir virtuelle Screens und Modellierungsanalysen durchführen um erste Prototypen kleiner Moleküle für eine (indirekte) pharmakologische Inhibition der SBDS Funktion zu generieren und diese zu charakterisieren.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
