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Projekt
Stabilität von Onkoproteinen als Target für die Tumortherapie
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professorin Dr. Caroline Kisker; Professor Dr. Nikita Popov
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Biochemie
Strukturbiologie
Zellbiologie
Biochemie
Strukturbiologie
Zellbiologie
Förderung
Förderung von 2015 bis 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 267467939
Das Ubiquitin-Proteasom-System reguliert das Vorkommen der meisten zellulären Proteine. Der von Ubiquitin-Ligasen katalysierte Transfer von Ubiquitin auf Substratproteine, bzw. die durch deubiquitinierende Proteasen vermittelte Abspaltung des Ubiquitins, sind essentielle enzymatische Bestandteile dieses Systems. Der Abbau der ubiquitinierten Substrate erfolgt durch das Proteasom dessen Inhibition entscheidend bei der Bekämpfung des Tumorwachstums ist, wie bereits bei der Behandlung des multiplen Myeloms gezeigt werden konnte. Allerdings kommt es dabei zu zytotoxischen Nebenwirkungen und erfordern eine spezifischere Therapie. Anstatt das Proteasom selbst zu inhibieren, stellt die spezifische Inhibition von Onkoprotein-stabilisierenden Vorgängen eine effektive anti-neoplastische Strategie dar. Onkoproteine sind essentiell für die zelluläre Homöostase und das Überleben der Zelle während der Tumorentwicklung. So führt z.B. die Entfernung der Usp7 Deubiquitinase in der Maus zur Destabilisierung der onkogenen Ubiquitin Ligase Mdm2 und einer daraus resultierenden Hyperaktivität von p53 und embryonaler Letalität, was darauf hinweist, dass die Stabilität von Onkoproteinen entscheidend für die Zelle ist. Usp7 Inhibitoren, die die Tumorentstehung in Mäusen unterdrücken, aber gleichzeitig im gesunden Gewebe der adulten Maus toleriert werden, zeigen, dass eine Modulation der Onkoprotein-Stabilität einen vielversprechenden therapeutischen Ansatz darstellt. Die SCF(Fbw7) Ubiquitin Ligase diktiert den Abbau mehrer Onkoproteine, u.a. Myc, Notch und Cyclin E. Fbw7 ist essentiell für die Gewebshomöostase und eine Fehlfunktion dieser Ligase führt zur Tumorbildung in Mäusen. Wir konnten zeigen, dass der Fbw7-vermittelte Proteinabbau durch die Deubiquitinase Usp28 inhibiert wird. Eine Reduktion von Usp28 in Krebszelllinien bzw. in transgenen Mäusen führt zu einer Destabilisierung von Fbw7-Substraten. Besonders bemerkenswert dabei ist, dass eine Usp28 Deletion die Gewebehomöostase nur minimal beeinflusst, aber gleichzeitig die Tumorbildung im Darm stark inhibiert und somit eine vielversprechende Option zur Behandlung von soliden Tumoren darstellt. Unsere aktuellen Untersuchungen zeigen, dass ein Verlust der katalytischen Aktivität von Usp28 zu einem stärkeren Abbau von Onkoproteinen führt als eine Entfernung des Usp28 Gens. Deshalb postulieren wir, dass die Inhibition von Usp28 besonders effektiv für die Tumortherapie ist. Im Rahmen dieses Projekts werden wir folgende Ziele bearbeiten: (1) Durch die Expression katalytisch inaktiver Usp28 Varianten in transgenen Mäusen werden wir die Inhibition während der Homöostase und Tumorentstehung modellieren. (2) Wir werden die molekularen Grundlagen der von Usp28 katalysierten Deubiquitinierung charakterisieren und gegen Usp28 gerichtete niedermolekulare Verbindungen entwickeln. (3) Wir werden Signalketten identifizieren, die den Abbau von Onkoproteinen durch Usp28/Fbw7 oder alternative Mechanismen begünstigen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
