Hochfrequente Übertragung im Oberen Olivenkomplex: molekulare Regulation durch präsynaptische Proteine

• Antragsteller: Professor Dr. Eckhard Friauf
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 279585835

Viele auditorische Hirnstammneurone können über längere Zeiträume breitbandig und hochfrequent feuern. Zum Beispiel treiben erregende (glutamaterge) und hemmende (glycinerge) Projektionsneurone zur Lateralen Superioren Olive (LSO), die die Basis für Schalllokalisation durch interaurale Intensitätserkennung bilden, ihre postsynaptischen Zielneurone bis zu ca. 600 Mal pro Sekunde. Wir haben gezeigt, dass schnelle synaptische Übertragung an diesen Synapsen während anhaltender Reizung bemerkenswert robust ist, was sich durch Beständigkeit gegenüber Erschöpfung und niedrige Ausfallraten äußert. Diese Eigenschaften heben diese Synapsen gegenüber "konventionellen" Synapsen ab, die stärker und bei deutlich niedrigeren Frequenzen abschwächen und sich viel weniger effektiv vom Schwächezustand erholen. Offenbar gebrauchen auditorische Synapsen sehr effektive Vesikel-Auffüllung, um unermüdlich Schall zu kodieren. Wir wollen die molekulare Regulierung der hochfrequenten synaptischen Übertragung auf LSO-Neurone analysieren, indem wir uns auf vier Schlüsselproteine in der präsynaptischen Freisetzungs-Maschinerie fokussieren, die als Determinanten für Geschwindigkeit und Wiedergabetreue bei der Transmitterfreisetzung infrage kommen (Bassoon, Munc13-1, Synaptogtagmin2, CAPS1). Kausalbeziehungen sollen durch spezifische Gen-Ausschaltung aufgezeigt werden. Um die bei systemischer Gen-Ausschaltung immanenten Probleme zu umgehen, werden wir räumlich begrenzte Gen-Ablation durchführen, die erst kürzlich durch transgene Mäusen mit gefloxten Genen für die vier Kandidatenmoleküle möglich wurde. Zeitlich und räumlich begrenzte Gen-Ausschaltung wird durch stereotaktischen Gentransfer (Cre recombinase) über virale Infektion bewerkstelligt. Als Richtgröße werden wir zusätzlich zwei Synapsentypen im Hippocampus analysieren, nämlich die glutamaterge CA3-CA1-Verbindung und die GABAerge Verbindung zwischen entorhinalem Cortex und Gyrus dentatus. Wir werden basale synaptische Übertragung wie synaptische Plastizität quantitativ mit einer Batterie von etablierten Reizprotokollen erfassen. Wir vermuten, dass sich robuste hochfrequente Übertragung, und Beständigkeit gegenüber synaptischer Erschöpfung, in synapsenspezifischen Eigenschaften der präsynaptischen Freisetzungs-Maschinerie äußern. Wir schlagen ferner vor, dass die vier Kandidaten-Proteine in einer Weise dazu beitragen, die nur teilweise mit der der peer-Proteine überlappt, wodurch ein moderater Grad von Redundanz erreicht wird. Histologische Untersuchungen, die Licht- wie elektronenmikroskopische Immunhistochemie umfassen, werden unsere physiologischen Untersuchungen vervollständigen. Insgesamt hoffen wir, die zugrundeliegenden Mechanismen für hochfrequente Neurotransmission besser zu verstehen und die Rolle von einigen Schlüsselproteinen in der Synapsenfunktion zu erhellen. Unsere Arbeit soll auch zum Verständnis genereller Aspekte der synaptischen Informationsübertagung in verschiedenen neuronalen Systemen beitragen.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 1608: Ultraschnelle Informationsübertragung und hohe zeitliche Präzision: normale und funktionsgestörte Hörmechanismen