Die Bedeutung des Y-box-binding protein-1 für die Gerinnungsproteasen abhängige Regulation der renalen Ischämie-Reperfusion-Schädigung

• Antragsteller: Professor Dr. Berend Isermann, seit 9/2018
• Fachliche Zuordnung: Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 279290226

Ischämie-Reperfusions-Schäden (ischemia-reperfusion injury, IRI) der Nieren sind die häufigste Ursache für ein akutes Nierenversagen. Verschiedene mögliche Mechanismen konnten in präklinischen Studien beschrieben werden, aber bisher ließen sich diese nicht erfolgreich in die Klinik implementieren. Weitere Untersuchungen, auch unter Berücksichtigung neuer, bisher nicht bedachter Zielstrukturen, sind deshalb notwendig. Eine mögliche Zielstruktur ist das Kälteschockprotein YB-1. Eine funktionelle Relevanz von YB-1 im Rahmen der kardialen IRI sowie eine Bedeutung von YB-1 in Nierenerkrankungen außer der renalen IRI konnte nachgewiesen werden. YB-1 ist ein komplex reguliertes Protein, für das insbesondere im Rahmen steriler Entzündungen eine Funktion beschrieben wurde. Vorläufige Arbeiten unserer Arbeitsgruppe konnten zeigen, dass die YB-1 Expression im Rahmen der renalen IRI reguliert wird und dass ein partieller YB-1 Mangel die renale IRI aggraviert. Der Verlust von YB-1 ist mit einer YB-1 Ubiquitinierung und einer verminderten Expression der Deubiquitinase OTUB1 assoziiert. Im Kontext der renalen IRI sind die Me-chanismen, durch die YB-1 reguliert wird, die intrazellulären Signalwege, die YB-1 reguliert, oder ob und ggf. wie extrazelluläres YB-1 reguliert wird, bisher unbekannt. Die Gerinnungsprotease Thrombin (IIa), die eine Bedeutung im Rahmen der renalen IRI hat, kann YB-1 regulieren. In Endothelzellen induziert IIa eine partielle YB-1 Proteolyse durch das 20S Proteasom und die nukleäre Translokation des N-terminalen YB-1 Fragmentes. Das N-terminale YB-1 Fragment kann an die Y-Box oder Thrombin-response elements (TRE) binden (Zielgene sind u.a. TGFbeta, Gewebethromboplastin (tissue factor), Protease-aktivierbare Rezeptoren). Da Gerinnungsfaktoren wie IIa oder aktiviertes Protein C (aPC) eine Bedeutung für die renale IRI haben, vermuten wir, dass YB-1 durch Gerinnungsfaktoren im Rahmen der renalen IRI reguliert wird. Tatsächlich konnten wir in vorläufigen Arbeiten zeigen, dass aPC YB-1 im Rahmen der renalen IRI reguliert. Dies ist mit einer vermehrten Expression von OTUB1 assoziiert. Des Weiteren vermindert aPC die YB-1 Acetylierung sowie die Sekretion von YB-1. Bzgl. der Yb-1 Stabilität vermittelt aPC, aber nicht IIa einen protektiven Effekt. Die Mechanismen, durch die Gerinnungsproteasen YB-1 im Rahmen der renalen IRI regulieren, bleiben aber letztlich unklar, und sollen im vorliegenden Antrag untersucht werden. So beabsichtigen wir, (1) den Rezeptorkomplex, durch den aPC/IIa YB-1 reguliert, zu identifizieren; (2) die Relevanz der aPC/IIa abhängigen YB-1 Ubiquitinierung für die YB-1 Regulation zu analysieren; (3) die Bedeutung der aPC/IIa abhängigen YB-1 Regulation für die Genexpression zu charakterisieren; (4) zu untersuchen, ob aPC/IIa die pro-inflammatorischen Effekt von extrazellulären YB-1 beeinflusst. Diese Untersuchungen werden neue mechanistische Einblicke in die renale IRI geben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemaliger Antragsteller: Dr. Hongjie Wang, bis 8/2018