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Projekt
Lymphozyten in der Effektor Phase von Pemphigoiderkrankungen
Antragstellerinnen / Antragsteller
Privatdozentin Dr. Katja Bieber; Professor Dr. Rudolf Manz
Fachliche Zuordnung
Dermatologie
Förderung
Förderung von 2015 bis 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 269234613
Die Effektorphase von Pemphigoiderkrankungen (PD) wird von der Einwanderung von Leukozyten in die Haut dominiert, insbesondere von neutrophilen Granulozyten (PMNs). Unsere Ergebnisse während der ersten Förderperiode konnten eine zusätzliche Beteiligung verschiedener Lymphozytenpopulationen belegen, einschließlich von γδ T-Zellen, NKT-Zellen, Tregs und IL-10+ Plasmazellen. Diese Zellen regulieren die Rekrutierung von PMNs, ihre Aktivierung und infolgedessen auch die Entzündung der Haut, sowohl in der Entstehung als auch beim Heilungsprozess. So steigern γδ T- und NKT-Zellen in Mausmodellen der Erkrankung die Einwanderung von PMNs und aktivieren diese in frühen Stadien der Entzündung. Im Gegensatz dazu wirken Tregs und IL-10+ Plasmazellen den entzündlichen Prozessen entgegen, im Wesentlichen durch die Freisetzung von IL-10. Diese Erkenntnisse können als Grundlage für neue therapeutische Ansätze genutzt werden. So führt die Induktion von IL-10+ Plasmazellen zu einer Inhibition des Entzündungsprozesses. Wir konnten zeigen, dass von Plasmazellen freigesetztes IL-10 die Aktivierung von PMNs im Tiermodell direkt hemmt und die Bildung von IL-10 in Tregs verstärkt. Des Weiteren konnten wir nachweisen, dass ein entsprechendes Lymphozytennetzwerk auch in PD-Patienten existiert. In der zweiten Förderperiode möchten wir daher die Wirkungsweise dieser protektiven Zelltypen und von IL-10 weiter untersuchen. Hierzu soll die Interaktion von Tregs und IL-10+ Plasmazellen mit CD4+ Helferzellen, PNMs, Keratinozyten und Makrophagen/Monozyten sowohl in Ko-Kulturen als auch in verschiedenen genetisch modifizierten Mauslinien untersucht werden. In IL-10-Reportermäusen wird die Kinetik der IL-10-Produktion in Tregs, Plasmazellen und PD-Effektorzellen im Verlauf der Erkrankung bestimmt. Zelltyp-spezifische IL-10 Rezeptor KO Mäuse werden verwendet, um das primäre zelluläre Ziel von IL-10 zu identifizieren. Das therapeutische Potential von Tregs und IL-10+ Plasmazellen soll im aktiven und passiven PD-Tiermodell bestimmt werden. Die Expansion von Tregs erfolgt entweder durch adaptiven Transfer oder in vivo durch IL-2-Applikation. IL-10+-Plasmazellen werden nach einem kürzlich beschrieben Protokoll in vitro generiert und in die verschiedenen Mausmodelle transferiert. Die protektive Wirkung dieser experimentellen zellulären Therapien soll mit der Wirkung einer direkten IL-10-Applikation verglichen werden. In PD-Patienten und gesunden Kontrollen werden Autoantigen-spezifische Tregs und T-Effektorzellen mittels CD40 Expression nach Restimulation identifiziert. Tregs, Plasmazellen und IL-10-Produktion in diesen Zellen werden in neu diagnostizierten PD-Patienten und 6 Monate später quantifiziert und mit dem Krankheitsverlauf korreliert. Unser Ziel ist es, die protektive Rolle von Tregs und IL-10+ Plasmazellen umfassend zu charakterisieren und auf der Basis dieser Resultate neue therapeutische Strategien für Patienten mit PD zu entwickeln.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
