Is Syndecan-1 the mediator of the fine regulation of embryonic invasion depth by means of apoptosis and the related decision on regular or pathological implantation in humans and mice?
Final Report Abstract
Die Reproduktionsmedizin hat in den letzten Jahrzehnten an Relevanz zugenommen. Durch vielfältige Veränderungen im Bereich der Embryonenkultur und der Diagnostik haben sich die Schwangerschaftszahlen deutlich verbessert. Seit einigen Jahren stagniert nun aber die Erfolgsrate über alle Altersgruppen hinweg bei~32 %. Die Gebärmutterschleimhaut (Endometrium) wurde als überaus wichtiger Parameter bei der erfolgreichen embryonalen Implantation identifiziert. Hier trägt der Prozess des programmierten Zelltods, die Apoptose, sowie die Autophagie maßgeblich zum Erfolg der embryonalen Implantation bei. Zudem existieren Hinweise darauf, dass das Heparansulfat - Proteoglykan Syndecan-1 ein potentieller Regulator der apoptotischen und autophagischen Vorgänge während der Implantation darstellt. Das Ziel dieses Projekts bestand darin zu untersuchen, ob Syndecan-1 der Mediator der Feinregulation der embryonalen Invasionstiefe mittels Apoptose und der damit verbundenen Entscheidung über regelrechte oder pathologische Implantation bei Mensch und im Mausmodell ist. Dies ist insofern wichtig, als dass über tieferes Verständnis der Abläufe der Implantation eine Verbesserung der Maßnahmen der assistierten Reproduktion möglich wäre. Darüber hinaus würde es auch einen Ansatzpunkt darstellen, um Schwangerschaftserkrankungen, die mit ungenügender oder zu tiefer Implantation assoziiert sind, zu therapieren. Die vorliegende Studie konnte zeigen, dass Apoptose Marker wie cPARP und die sogenannten Todesrezeptoren DR4, DR5 und FASR im Endometrium von Probanden mit nachgewiesener Fertilität ein ganz anderes Expressionsmuster aufwiesen als bei Patienten mit wiederholtem Implantationsversagen und Neigung für habituelle Aborte. Basierend auf den Untersuchungen auf Proteinebene sind bei der Apoptoseinduktion in diesen Zellen das FASL- als auch das TRAIL-System beteiligt, da eine Embryo unabhängige, aber dezidualisierungs-bedingte TR-Hochregulation, nachgewiesen werden konnte, wohingegen native endometriale Stromazellen keine oder nur basale Mengen an TRs exprimierten. Außerdem konnte demonstriert werden, dass die Apoptoseresistenz der endometrialen Stromazellen durch embryonale Faktoren aufgehoben werden kann. Die durchgeführte Evaluierung von Apoptose beteiligten miRNAs zeigte einige verändert exprimierte miRNAs, die einen Zusammenhang zur Embryo-unabhängige Apoptoseinduktion in dezidualisierten endometrialen Stromazellen suggerierten. Zudem wurden miRNAs identifiziert, die einen Zusammenhang mit wiederholtem Implantationsversagen zeigten. Um die erzielten Ergebnisse im in-vivo Modell weiter zu untersuchen, wurde eine 3D Fibrinogen-Hydrogel Endometriumkomponente zur Konfrontation mit Spheroiden aus trophoblastären Zellen einer Zelllinie etabliert. Gleichzeitig wurde ein Syndecan-1 Reduktion und deren Auswirkungen auf den reproduktiven Phänotyp, den Metabolismus und das Verhalten von Syndecan-1 heterozygoten Mäusen und deren Nachkommen untersucht. Hier zeigte sich eine Genotyp-Assoziation, die zu leichteren Mäusen mit einer erhöhten Anzahl an postpartal versterbenden Nachkommen führt. Die geringere Anzahl von postpartal verstorbenen Neugeborenen aus dem vice versa Versuch suggeriert jedoch auch, dass es über den Genotyp auch noch einen additiven mütterlichen Effekt geben könnte. Insgesamt hat sich die Hypothese bestätigt, dass Syndecan-1 sowohl beim Menschen als auch im Tiermodell Maus eine Rolle bei der embryonalen Implantation spielt. Im weiteren Verlauf können nun, gerade am etablierten 3D System, therapeutische Ansätze untersucht werden.
Publications
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