Analysis of bone remodeling in mouse models of mucopolysaccharidosis
Final Report Abstract
Mucopolysaccharidosen sind genetische Erkrankungen, bedingt durch inaktivierende Mutationen von Enzymen, die für den Abbau von Glykosaminoglykanen erforderlich sind. Generell führt dies zu einer Anreicherung nicht-degradierter Substanzen in einem spezifischen Zellkompartiment, dem Lysosom. Abhängig vom mutierten Enzym sind verschiedene Zelltypen hierdurch betroffen und somit in ihrer Funktion eingeschränkt. Während einige Mucopolysaccharidosen (z.B. MPS-IIIa) hauptsächlich das zentrale Nervensystem betreffen, sind in anderen Formen dieser Erkrankung entweder zusätzlich (z.B. MPS-I) oder hauptsächlich (z.B: MPS-VI) auffällige skelettale Defekte nachweisbar. In schweren Fällen (z.B. bei MPS-I) kann durch eine im frühen Kindesalter vorgenommene Knochenmarktransplantation eine Verbesserung der Symptome erreicht werden, für die meisten Patienten steht hingegen eine Enyzmersatztherapie zur Verfügung, d.h. das fehlende Enyzme wird wöchentlich injiziert. Obwohl diese Therapie-Optionen den Allgemeinzustand der Patienten verbessern kann, wurde beobachtet, dass die auffälligsten skelettalen Defekte (vermindertes Knochenwachstum, veränderte Schädelstrukturen, Versteifung der Gelenke) nicht maßgeblich korrigiert werden. Dies hat zur Hypothese geführt, dass die durch Therapie supplementierten Enzyme die Knochenzellen nicht erreichen können, was allerdings zuvor noch nicht detailliert untersucht worden war. Im Rahmen unseres Projekts haben wir Mausmodelle für MPS-I und MPS-VI untersucht, um die Knochenpathologien auf zellulärer Ebene zu verstehen und die Einflüsse möglicher Therapie-Optionen zu evaluieren. Wir konnten zeigen, dass die in Knochenzellen nachweisbaren Defekte sowohl durch Knochenmarktransplantation (MPS-I) als auch durch Enyzmersatztherapie (MPS-VI) nahezu vollständig korrigiert wurden. Im Gegensatz hierzu, blieben die zellulären Defekte von Knorpelzellen auch unter Therapie bestehen, was erklären kann, warum die oben genannten auffälligen skelettalen Defekte, die alle auf einer verminderten Leistung von Knorpelzellen beruhen, auch in Patienten nicht korrigiert werden. Durch Zellkultur-Experimente konnten wir zudem nachweisen, dass Knorpelzellen, im Gegensatz zu Knochenzellen, das für die Patienten-Therapie eingesetzte künstlich hergestellte Enzym nicht aufnehmen können. Da dies auf eine spezifisch vorgenommenen Enzym-Modifikation zurückzuführen ist, ist es denkbar, dass ein anders modifiziertes Enzym in Zukunft für die Therapie skelettaler Defekte besser geeignet ist. Im Rahmen unseres Projekts konnten wir außerdem eine spezifische Methode entwickeln, um bei Patienten mit MPS-VI eine bessere Verfolgung der Therapie-Effekte durch Messungen an Urin-Proben vorzunehmen. Auch deshalb glauben wir, dass die im Rahmen dieses Projekts durchgeführten und bereits publizierten Studien eine wichtige Grundlage für die optimale Versorgung von Patienten mit Mucopolysaccharidose bilden.
Publications
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