Metabolic factors mediating alloimmunity
Final Report Abstract
Unser Antrag basierte auf der Hypothese, dass metabolische Faktoren mittels CD4+ und CD8+ T-Zellen den Einfluss der Adipositas und bariatrischer Chirurgie vermitteln, indem sie entweder pro-inflammatorische oder immuno-modulatorische Bedingungen begünstigen. Als Ergebnis unserer experimentellen Vorarbeiten hatten wir bereits in einem klinisch relevanten Mausmodell mit dietätisch induzierter Adipositas einen signifikanten Einfluss von Adipositas und bariatrischer Chirurgie auf das Transplantat-Überleben zeigen können. Im Detail entwickelten adipöse Empfängertiere eine beschleunigte Transplantat-Abstoßung im Vergleich zu normalgewichtigen Empfängertieren, wohingegen Empfängertiere nach vorheriger Bariatrie ein signifikant prolongiertes Transplantat-Überleben im Vergleich zu adipösen und normalgewichtigen Empfängertieren aufwiesen. Die anschließende Immunanalyse von CD4+ und CD8+ T-Zellen aus der Milz zeigte für IFN-γ eine signifikant erhöhte Expression in adipösen Empfängern, während diese nach Bariatrie signifikant erniedrigt war. Anhand einer detaillierten Metabolom-Analyse konnten wir nun im nächsten Schritt signifikant reduzierte Serum-Konzentrationen von Taurodesoxycholinsäure (TDCS) und Valin in adipösen Tieren verglichen mit der normal-gewichtigen Kontrollgruppe zeigen. Im Gegensatz hierzu wiesen vormals adipöse Tiere nach bariatrischem Eingriff und konsekutivem Gewichtsverlust rekonstituierte Serum-Konzentrationen dieser beiden natürlichen Metaboliten auf, wie sie auch in der normal-gewichtigen Kontrollgruppe gefunden werden konnten. Beeindruckenderweise resultierte die Applikation von TDCS und Valin in einer signifikanten Verlängerung des Transplantat-Überlebens von adipösen Empfängern, welches letztlich mit den beobachteten Effekten nach Bariatrie vergleichbar war. Weiterhin induzierte die Applikation der beiden Metaboliten in adipösen Tieren einen substantiellen Gewichtsverlust sowie eine signifikante Reduktion der Adipositas-assoziierten Inflammation einschließlich Aufhebung der vorbestehenden Insulin-Resistenz. Auf molekularer Ebene konnten wir belegen, dass diese Effekte durch eine Aktivierung des Oberflächenrezeptors TGR5 auf Monozyten initiiert wurden, was in der Folge zu einer signifikanten Reduktion der Polarisierung in pro-inflammatorische M1 Makrophagen führte. Zusammenfassend beschreiben unsere Ergebnisse eine mögliche neue „nichtchirurgische“ Therapieoption zur Behandlung der Adipositas, welche anhand der bisherigen Ergebnisse im Tiermodell mit den Ergebnissen nach bariatischer Chirurgie vergleichbar ist.
Publications
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