Metabolische Faktoren zur Vermittlung der Immunantwort

• Antragsteller: Dr. Markus Quante
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 278469292

Die globale Prävalenz der Adipositas ist alarmierend. Gemäß aktueller Daten zum globalen und nationalen Ausmaß der Adipositas sind in Deutschland nahezu 50% der Frauen und sogar mehr als 60% der Männer von Übergewicht oder Adipositas betroffen. Zahlreiche Studien unterstützen das Konzept der Adipositas als einen Zustand chronischer Inflammation mit weitreichenden klinischen Konsequenzen. Obgleich mehrere Berichte eine erhöhte Immunogenität und Abstoßungsrate nach Transplantation bei adipösen Organempfängern belegen, besteht trotz dringender klinischer Relevanz eine grundsätzliche Wissenslücke über den Einfluss der Adipositas auf die Immunantwort. Interessanterweise mehren sich zeitgleich wissenschaftliche Belege, dass die Bariatrie über veränderte Stoffwechselvorgänge auch die Immunantwort beeinflussen kann. Unsere Ergebnisse aus einem in-vivo Modell belegen einen signifikanten Einfluss von Adipositas und bariatrischer Chirurgie auf das Transplantat-Überleben. Adipöse Empfängertiere zeigten eine beschleunigte Transplantat-Abstoßung im Vergleich zu normalgewichtigen Empfängertieren. Weiterhin haben wir adipöse Tiere zunächst einer bariatrischen Operation mit anschließender Transplantation unterzogen. Hierbei zeigten Empfängertiere nach vorheriger Bariatrie ein signifikant prolongiertes Transplantat-Überleben im Vergleich zu adipösen und normalgewichtigen Empfängertieren. Die Immunanalyse von CD4+ und CD8+ T-Zellen aus der Milz zeigte für IFN-g eine signifikant erhöhte Expression in adipösen Empfängern während diese nach Bariatrie signifikant erniedrigt war. Für IL-10 war die Expression nach Bariatrie hingegen signifikant erhöht. Parallel zeigten EliSpot-Untersuchungen eine ausgeprägtere Alloreaktivität in adipösen Empfängern. Als nächstes haben wir eine quantitative Metabolom-Analyse von insgesamt 290 Metaboliten durchgeführt und drei vielversprechende Kandidaten mit statistischer Signifikanz in ANOVA, Heatmap und Microarray-Analyse identifiziert. Die Applikation eines Metaboliten aus dem Gallensäure-Stoffwechsel resultierte hierbei in einem verlängerten Organüberleben in adipösen Empfängertieren. Diese Vorergebnise sind extrem vielversprechend. Daher sollen nun tiefergehende Mechanismen bei der Applikation unserer Kandidaten sowie eine potenzielle immunsuppressive Wirkung in unseren bestehenden Versuchsmodellen getestet werden. Unser Antrag basiert auf der Hypothese, dass metabolische Faktoren mittels CD4+ und CD8+ T-Zellen den Einfluss der Adipositas und bariatrischer Chirurgie vermitteln, indem sie entweder pro-inflammatorische oder immuno-modulatorische Bedingungen begünstigen. Unser Ziel ist es, Mechanismen und translationelles Potenzial metabolischer Faktoren im Zusammenhang mit Adipositas und bariatrischer Chirurgie in Transplantationsmodellen zu testen. Unsere Studie könnte daher daher sowohl i) neue Erkenntnisse über die Zusammenhänge von Adipositas und Inflammation als auch ii) neue Signalwege zur Immunsuppression erbringen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Stefan Tullius, Ph.D.