Metal complexes targeting tumour metastasis and vascularisation on a cellular and molecular level
Organic Molecular Chemistry - Synthesis and Characterisation
Final Report Abstract
Das Projekt hatte die Entwicklung von Metallkomplexen zum Ziel, die selektiv und therapeutisch nutzbar mit bestimmten, für das Wachstum von Tumoren relevanten "targets" (Proteine, Enzyme, zelluläre Bestandteile) wechselwirken. Anders als bei derzeit klinisch verwendeten zielgerichteten Wirkstoffen ("targeted drugs") sollte diese Selektivität nicht durch Anbindung an große Antikörper vermittelt werden, die häufig von der Immunabwehr eliminiert werden, sondern durch die Ladung, Lipophilie, "steuernde" Liganden oder Geometrie ("Konfiguration") der Komplexe. So wurde ein N-Metallocenoylsphingosin als zielgerichteter Inhibitor der pro-metastatischen Ceramidase mit besserer Wirkung als die etablierter Inhibitoren identifiziert. Die Entwicklung antitumoraler Metallkomplexe, deren Wirkort in Tumorzellen sich durch Sekundärliganden am Metall steuern läßt, gelang für Gold- und Platinverbindungen. Während die Goldkomplexe je nach Steuerligand verschiedene molekulare Targets (DNA, Thioredoxin-Reduktase, lysosomale Membranen) adressierten, aber jedesmal p53-abhängigen Tumorzelltod ("Apoptose") auslösten, führten die Platinkomplexe bei Interferenz mit verschiedenen targets dann auch zu verschiedenen makroskopischen Effekten. Solche "gelenkten" Metallotherapeutika sollten niedriger dosierbar sein und zu geringeren Nebenwirkungen führen. Es wurden auch Komplexe mit Liganden entwickelt, die sich von etablierten antimetastatischen Wirkstoffen ableiten. So zeigten N-heterocyclische Carbenkomplexe ("NHC-Komplexe") von Gold(I) mit Liganden, die bekannten Inhibitoren des prometastatischen Hypoxia-inducible factor (HIF) ähneln, sowie Phosphan(9-ribosylpurin-6-thiolato)gold(I) Komplexe zusätzliche pleiotrope Wirkungen durch Interaktion mit mehreren Targets. NHC-Komplexderivative des klinik-etablierten Antimetaboliten Fludarabin waren dagegen lediglich stärker cytotoxisch als Fludarabin. Während die klinisch genutzten Platinkomplexe Cisplatin, Carboplatin und Oxaliplatin alle ciskonfiguriert sind, monomodale Wirkmechanismen haben (DNA als einziges Target), und rasch zu tumoraler Resistenz führen, wurden nun trans-konfigurierte Platin-NHC-Komplexe mit Aktivität auch gegen Cisplatin-resistente Tumorzellinien entwickelt, die mit anderen Targets als DNA interagieren, und einen pleiotropen, weniger "resistenz-anfälligen", Wirkmechanismus zeigen. Daneben wurden in Kooperationen mit externen Gruppen auch Metallkomplexe für andere Indikationen synthetisiert und mit positiven Ergebnissen getestet, z.B. Pt-Komplexe gegen H. pylori (M. v. Pettenkofer-Institut München) und antiparasitäre NHC-Gold-Komplexe.
Publications
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