Charakterisierung der Funktion von Aktin-Remodeling in NLR-vermittelten angeborenen Immunreaktionen

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Kufer
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 278109143

Die angeborene Immunität beruht auf der Erkennung konservierter Strukturen von Pathogen (Microbe Associated Molecular Patterns (MAMPs)) durch Mustererkennungsrezeptoren (engl. Pattern-Recognition Receptors (PRR)). Mitglieder der NLR-Proteinfamilie sind wichtige zelluläre PRRs, welche bei der Induktion von entzündlichen Antworten auf mikrobielle Stimuli eine wichtige Rolle spielen. Ein besonderer Schwerpunkt unserer Forschung ist die Analyse des NLR Proteins NOD1, welches bakterielles Peptidoglykan erkennen kann. Eine Reihe von Arbeiten hat die grundlegenden Prinzipien der Aktivierung und Signaltransduktion durch NOD1 geklärt. Jedoch sind viele Details der Regulation und Aktivierung von NOD1 bisher nicht bekannt. Wir haben gezeigt, dass NOD1 in der Wirtszelle mit F-Aktin co-lokalisiert. Dies ist interessant, da viele invasive Bakterien, welche NOD1 aktivieren können, gleichzeitig die Aktindynamik durch Virulenz Proteine beeinflussen können. Neuere Erkenntnisse zeigen, dass die Subversion der Wirts Rho GTPase-Aktivität durch bakterielle Effektoren NOD1-vermittelte Entzündungsreaktionen bedingen. Die Actin Dynamik ist wichtig für die NOD1 Signaltransduktion in menschlichen Zellen und wir konnten Schlüsselkomponenten des Regulierungsnetzwerks von F-Actin, die Phosphatase SSH1 und ihr Substrat Cofilin, als wichtige molekulare Mediatoren dieser Funktion identifizieren. Dies legt den Schluss nahe, dass diese Proteine sowohl bei der Erkennung von Pathogen-vermittelter Subversion von F-Aktin-Remodeling als auch der MAMP Erkennung beteiligt sind und eine wichtige Rolle bei der Integration dieser Signale spielen. Aufbauend auf diesen neuen Erkenntnissen, werden wir hier offene Fragen bearbeiten, wie die Rolle der verschiedenen Orthologen von cofillin und SSH in NLR-vermittelten Antworten. Die vorgeschlagenen Arbeiten werden zur Aufklärung der zugrunde liegenden molekularen Details dieses neuen Signaltransduktionswegs beitragen. Wir werden im Detail untersuchen, wie die Aktivierung von NOD1 in menschlichen Zellen mit einer Veränderung der Aktin-Polymerisation einhergeht. Unsere initialen Beobachtung wurden mit dem Ruhrerreger Shigella flexneri durchgeführt, hier werden wir untersuchen, ob NOD1 auch in der Erkennung von Veränderungen der Aktindynamik durch andere klinisch relevanten bakteriellen Erregern eine Rolle spielt und untersuchen ob auch andere NOD1-vermittelte Reaktionen, wie Autophagie abhängig von SSH1/cofilin sind. Die indirekte Erkennung bakterieller Aktivität durch die Überwachung der Aktindynamik in der Wirtszelle ist ein neuartiges Konzept auf dem Gebiet der angeborenen Immunität bei Säugern. Die Entschlüsselung der Rolle von F-Aktin-Remodeling in NLR-vermittelten angeborenen Immunantworten wird wichtige neue Einblicke in die Biologie von Wirt-Pathogen-Interaktionen erlauben und auf lange Sicht zur Entwicklung von neuen therapeutischen Strategien zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Professorin Dr. Angelika Hausser; Professor Dr. Herbert Schmidt; Professor Dr. Walter Witke