Die Bedeutung von co-inhibitorischen Rezeptoren für die Differenzierung und die Pathogenität von Th17-Zellen

• Antragsteller: Dr. Markus Schramm
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 277843602

Interleukin-17 (IL-17) produzierende T-Helfer (Th17)-Zellen sind mit der Pathogenese vieler chronisch-entzündlicher Erkrankungen, darunter die multiple Sklerose (MS) und die rheumatoide Arthritis, assoziiert. Der therapeutische Einsatz von anti-IL-17-Antikörpern führte einerseits bei einer Reihe von Autoimmunerkrankungen zu einer Befundbesserung, andererseits konnte z.B. bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen eine deutliche Steigerung der Krankheitsaktivität beobachtet werden. Diese überraschend gegensätzlichen Wirkungen werden darauf zurückgeführt, dass vermutlich zwei unterschiedliche Subtypen von Th17-Zellen existieren, ein pathogener, Autoimmunerkrankungen induzierender Subtyp sowie ein nicht-pathogener und vielmehr protektiver Subtyp. Die genauen Mechanismen, wie diese unterschiedlichen Th17-Phänotypen reguliert werden, sind unbekannt. Auch welche Rolle inhibitorische Moleküle in der Genese von Th17-Zellen spielen ist unbekannt. Vorarbeiten legen nahe, dass sowohl der Protein C Receptor (PROCR), welcher vermehrt auf nicht-pathogenen Th17-Zellen exprimiert wird, als auch der Rezeptor programmed cell death protein 1 (PD-1) die initiale Differenzierung von Th17-Zellen fördern, aber in der Folge die Effektorfunktionen von Th17-Zellen blockieren können. Das geplante Forschungsvorhaben soll deshalb helfen zu verstehen, wie diese beiden inhibitorischen Rezeptoren die Differenzierung und Funktionen von Th17-Zellen beeinflussen können. Es wird untersucht, ob sie zusätzlich zur funktionellen Blockade von pathogenen Th17-Zellen auch die Differenzierung zu nicht-pathogenen Th17-Zellen induzieren können. Mit Hilfe von PROCR-hypomorphen Mäusen sowie PD-1-Knockout-Mäusen wird analysiert, in wie weit beide Rezeptoren bei der Regulation von Th17-Zell-Funktionen zusammenarbeiten. Anhand der experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), dem typischen Mausmodell der MS, soll zudem überprüft werden, ob die durch PROCR und/oder PD-1 induzierten Änderungen des Phänotyps auch zu einer veränderten Pathogenität der Th17-Zellen in vivo führen können. Zusätzlich werden mehrere Mutanten des PROCR-Liganden activated protein C (aPC), welcher antikoagulierende und/oder anti-inflammatorische Effekte haben kann, in Bezug auf ihre Wirkung auf die Differenzierung von Th17-Zellen und ihre Fähigkeit, pathogene Th17-Zellen in nicht-pathogene Th17-Zellen umzuwandeln, untersucht. Es wird untersucht, ob aPC hierdurch eventuell auch den klinischen Verlauf der EAE positiv verändern kann. Das Forschungsprojekt wird somit wichtige Erkenntnis zur Regulation und Differenzierung von pathogenen und nicht-pathogen Th17-Zellen beisteuern und idealerweise helfen, spezifische therapeutische Zielstrukturen zu identifizieren, welche die pathogenen, aber nicht die protektiven Th17-Zellen inhibieren.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Vijay Kuchroo, Ph.D.