Osteoblasten als potentielles neues Target zur Behandlung von Brustkrebs-Metastasen

• Antragstellerin: Professorin Hanna Taipaleenmäki, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 277691607

Brustkrebs metastasiert am häufigsten in die Knochen. Brustkrebsmetastasen verursachen einen nicht heilbaren Zustand mit osteolytischen Läsionen und Muskelschwäche. Aufgrund der Knochendestruktion wird die Osteoklastenaktivierung als das zelluläre Merkmal der Erkrankung angesehen. Im Rahmen des Emmy Noether-Programms haben wir jedoch gezeigt, dass Brustkrebsmetastasen auch von Osteoblasten reguliert werden. Wir haben Osteoblasten als neuartige Regulatoren von Knochenmetastasen etabliert und dargelegt, dass auf Osteoblasten gerichtete Therapien das Ausmaß der Knochenmetastasen reduzieren. Ferner haben wir einen neuartigen anti-mikroRNA (anti-miR)-basierten Ansatz entwickelt, mit dem das Tumorwachstum reduziert und gleichzeitig die Osteoblastenfunktion verbessert werden kann. Dabei haben wir eine neuartige, von Osteoblasten abstammende Zellpopulation identifiziert, die sich innerhalb der Metastasen befindet und möglicherweise das Tumorwachstum fördert. Mittels in vitro und in vivo Ansätzen sowie Patientenproben haben wir gezeigt, dass Krebszellen die Osteoblastenmigration stimulieren und die Zellmorphologie verändern. Basierend auf diesen Befunden ist davon auszugehen, dass Osteoblasten bei Kontakt mit Krebszellen einen Phänotyp annehmen, der krebsassoziierten Fibroblasten (CAF) ähnlichen ist. Um diese Hypothese zu testen, beantragen wir die molekulare Signatur dieser Zellpopulation mithilfe eines Lineage-Tracing und einer Einzelzellsequenzierung zu untersuchen. Zudem soll die Funktion dieser Zellen aufgeklärt werden, um Ansätze einer CAF-vermittelten Therapie zur Behandlung von Knochenmetastasen zu finden. Patienten mit metastasierten Brustkrebs leiden oft an Muskelschwäche. Interessanterweise konnten wir zeigen, dass die Behandlung mit anti-miR-19a/b nicht nur die Metastasen reduziert, sondern auch vor einem krebsbedingten Verlust der Muskelfunktion schützt. Unsere vorläufigen Ergebnisse legen nahe, dass anti-miR-19a/b eine pathologisch erhöhte Autophagie in Myoblasten verhindert. Daher soll mittels, zell- und molekularbiologischer Ansätze die Hypothese getestet werden, dass anti-miR-19a/b die krebsinduzierte Autophagie durch gezielte Regulation von Bim wiederherstellt. Trifft dies zu, kann die Hemmung von miR-19a/b einen innovativen Ansatz zur Behandlung des muskuloskelettalen Systems darstellen. Es wird erwartet, dass die beantragten Experimente i) translational relevante Einblicke in die Funktion von osteoblastären Zellen bei Knochenmetastasen liefern, und ii) die Mechanismen aufdecken, durch die anti-miR-19a/b die krebsinduzierte Muskelschwäche aufhebt. Da kein kurativer Ansatz zur Behandlung des Bewegungsapparates bei Patienten mit Knochenmetastasen verfügbar ist, können diese Studien einen relevanten Beitrag auf dem Gebiet der Onkologie des muskuloskelettalen Systems leisten.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen