Ein stochastisches chemo-mechanisches Modell der Mikrotubuli-Dynamik auf der Dimer-Ebene: Hydrolyse, Katastrophen und Regulation

• Antragsteller: Professor Dr. Jan Kierfeld
• Fachliche Zuordnung: Statistische Physik, Nichtlineare Dynamik, Komplexe Systeme, Weiche und fluide Materie, Biologische Physik ; Biophysik
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 277689029

Mikrotubuli sind filamentartige Proteine des Zellskeletts, die eine komplexe Polymeriationsdynamik zeigen mit sogenannten Katastrophen und Rettungen. Diese Dynamik ist wesentlich für ihre biologische Funktion, z.B. bei der Zellteilung. In diesem Projekt soll ein stochastisches chemo-mechanisches Modell der Mikrotubulus-Dynamik entwickelt und analysiert werden auf der Skala einzelner Dimere. Hydrolyse von Tubulindimeren führt zu mechanischen Kräften innerhalb des Mikrotubulus, die in Katastrophen freigesetzt werden, wo der Mikrotubulus in einen schnell depolymerisierenden Zustand übergeht und die gebogene Konformation von Tubulindimeren zum Vorschein tritt. Das theoretische wird diese mechanischen Kräfte an die chemische Kinetik der An- und Ablagerung von Dimeren koppeln und insbesondere auch an die weiteren Hydrolyseereignisse im Mikrotubulus. Dieser letzte Aspekt wurde bis jetzt noch nicht ausreichend berücksichtigt. Im Rahmen des chemo-mechanischen Simulationsmodells wird in jedem Zeitschritt der Mikrotubulus relaxiert und Polymerisations- und Hydrolyseereignisse stochastisch ausgeführt mit den entsprechenden chemischen Raten, die durch mechanische Kräfte moduliert werden. Die Parameter des theoretischen Modells werden durch die zur Verfügung stehenden experimentellen Daten, z.B. für die Wachstums- und Schrumpfgeschwindigkeiten des Mikrotubulus, eingeschränkt.In Bezug auf die Mikrotubulusmechanik werden wir sowohl ein allosterisches Modell, wo die Hydrolyse zu einer Biegung einzelner Tubulindimere führt, als auch ein Gittermodell, wo die Hydrolyse die stabilisierenden lateralen Bindungen zwischen intrinsisch gebogenen Tubulindimeren schwächt, untersuchen und vergleichen. In Bezug auf die chemische Hydrolysekinetik werden wir sowohl die zufällige Hydrolyse als auch eine gerichtete oder vektorielle Hydrolyse von Tubulindimeren untersuchen und vergleichen. Insbesondere soll untersucht werden, inwieweit die Kopplung zwischen Mechanik und Hydrolyse ein mikroskopisches Verständnis davon erlaubt, wie eine Katastrophe, d.h. der Übergang in eine Phase schneller Depolymerisation, ausgelöst wird. Schließlich wollen wir das chemo-mechanische Mikrotubulusmodell nutzen, um theoretische Modelle für die Funktion von Proteinen wie Stathmin oder XMAP215 zu entwickeln, die die Dynamik von Mikrotubuli regulieren; so ist Stathmin ein wichtiger Inhibitor für Mikrotubuli-Wachstum, während XMAP215 die Wachstumsrate von Mikrotubuli erhöht. Beide Proteine koppeln an die lokale Krümmung der Tubulindimere und damit auch an die Mechanik des Mikrotubulus.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen