Die Rolle der Proteintyrosinphosphatase PTP1B für die Funktion der Toll-like Rezeptoren TLR7 und TLR9

• Antragstellerin: Professorin Dr. Melanie Brinkmann
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Virologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 277455535

Toll-like Rezeptoren (TLR) stellen ein Schlüsselkonzept der Zellbiologie dar: Die zelluläre Lokalisation eines Moleküls bestimmt das Ergebnis eines biologischen Prozesses. Umfangreiche Studien zeigen, dass die Funktion von TLR sehr präzise kontrolliert wird, da die unerwünschte Erkennung von körpereigenen Stoffen Autoimmunerkrankungen und Entzündungreaktionen hervorrufen kann. In den letzten Jahren hat sich herauskristallisiert, dass die zelluläre Lokalisierung von TLR sowohl für deren Unterscheidung zwischen körpereigenen und mikrobiellen Bestandteilen, als auch für das Auslösen spezifischer Signalkaskaden von entscheidener Bedeutung ist. Wie genau endosomal lokalisierte TLR sowie deren essentieller Kofaktor UNC93B reguliert werden ist bislang nicht vollständig geklärt.Unsere Vorarbeiten weisen darauf hin, dass die Proteintyrosinphosphatase PTP1B ein neuer Regulator der durch TLR7- und TLR9-vermittelten angeborenen Immunantwort ist. PTP1B wurde mittels eines Proteomik-Ansatzes als neuer Bindungspartner von UNC93B identifiziert. Wir konnten zeigen, dass die Typ I Interferon (IFN) Antwort von plasmazytoiden dendritischen Zellen von PTP1B knockout Mäusen nach Stimulation von TLR7/9 in vitro vermindert ist. PTP1B-defiziente Mäuse zeigen nach Injektion mit dem TLR9 Liganden CpG DNA eine stark verminderte Typ I IFN Antwort. Die proinflammatorische Zytokin-Antwort nach Stimulation von TLR7/9 dagegen ist in vitro und in vivo unabhängig von PTP1B. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass PTP1B ein positiver Regulator der TLR7/9-abhängigen Typ I Interferon-Antwort ist. Mit dem beantragten Projekt beabsichtigen wir, die Rolle von PTP1B für TLR7 und TLR9 in primären Zellen des angeborenen Immunsystems mit folgenden Punkten aufzuklären:(1) Mittels zellbiologischer und immunologischer Methoden wird untersucht, ob PTP1B den intrazellulären Transport von TLR7/9 zu spezialisierten zellulären Kompartimenten oder die von TLR7/9-induzierte Typ I IFN Signalkaskade reguliert.(2) Die Bedeutung der Phosphatase-Aktivität von PTP1B für den positiv regulatorischen Effekt auf den TLR Signalweg wird untersucht und neue Substrate oder Bindungspartner von PTP1B sollen identifiziert werden.(3) PTP1B spielt eine wichtige Rolle für die Typ I Interferon Antwort nach MCMV-Infektion in vitro. Wir werden die Bedeutung von PTP1B für die angeborene Immunantwort, die durch Infektion mit MCMV oder Staphylococcus aureus ausgelöst wird, in vivo analysieren.Wir erwarten, dass wir mit Hilfe der hier aufgeführten Untersuchungen neue Erkenntnisse über den Mechanismus, der der Regulation von endosomalen TLRs zugrunde liegt, und über die spezialisierten Kompartimente, die mit der Signaltransduktion von TLRs assoziiert sind, gewinnen werden. Die Aufklärung der molekularen Mechanismen, die die Funktion von TLR regulieren, werden dazu beitragen, unser Verständnis über Autoimmunerkrankungen und die therapeutischen Möglichkeiten für deren Behandlung zu verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen