Die Rolle von NADPH-Oxidasen in der Multiplen Sklerose und ihrem Tiermodell der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Kerstin Göbel; Professor Dr. Sven G. Meuth
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 276786445

Eine dysregulierte Immunantwort repräsentiert die zugrundeliegende Ursache von Autoimmunität im zentralen Nervensystem (ZNS), welche zu Demyelinisierung, axonaler Degeneration und Verlust von neuronalen Zellen führen kann. Da gerade die Neurodegeneration für die irreversiblen Defizite von Patienten mit einer chronisch entzündlichen demyelinisierenden Erkrankung wie der Multiplen Sklerose (MS) entscheidend ist, werden innovative Strategien zur Vermeidung von neuronalem Zelltod dringend benötigt. Ein Signalweg, der in diesem Kontext eine Rolle spielen könnte, stellt die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) dar, die zu Zellschaden und neuronalem Zelltod im Kontext der Neuroinflammation führen. Alle klinischen Studien, die jedoch versuchten ROS mit antioxidativen Substanzen zu neutralisieren, führten zu keiner klinischen Verbesserung. Ein Grund hierfür könnte sein, dass die Bioverfügbarkeit an den Stellen, an denen ROS erhöht sind, zu gering ist, da oxidativer Stress kein systemisches, sondern ein lokales Phänomen darstellt.Aus diesem Grund, wird die Identifizierung und Charakterisierung der krankheitsrelevanten enzymatischen Quelle des oxidativen Stress dringend benötigt um spezifische Therapien gegen oxidativen Stress zu ermöglichen, in dem die Produktion von ROS verhindert wird, statt bereits gebildetes ROS im ganzen Körper zu neutralisieren. Mögliche Quellen von ROS sind NADPH Oxidasen (NOX), die einzig bekannten Enzyme, die ausschließlich ROS produzieren. Fünf verschiedene Isoformen konnten bisher identifiziert werden. Davon werden NOX1, NOX2, NOX4 und NOX5 im Gehirn exprimiert und stellen somit mögliche Isoformen für erhöhte Inflammation, Durchlässigkeit der Bluthirnschranke und/oder Neurodegeneration in der Neuroinflammation dar. Ihre Rolle und funktioneller Einfluss, der zugrundeliegende Mechanismus und somit ihre Beteiligung bei der Autoimmunität im ZNS ist bis heute nicht verstanden.Aus diesem Grund, soll die funktionelle Relevanz von NOX in vitro und in vivo untersucht werden. Dazu sollen NOX-Enzyme im Tiermodell der MS analysiert werden. Um den zugrundeliegenden Signalweg zu klären, werden verschiedene Zelltypen und die verschiedenen globalen wie auch Zelltyp-spezifische Knock-out Tiere mittels histologischer, immunologischer und molekularbiologischer Techniken charakterisiert. Nach Klärung der zugrundeliegenden Mechanismen, soll die Modulation von NOX als Therapie im Tiermodell der MS mit verschiedenen, bereits zur Verfügung stehenden Inhibitoren untersucht werden. Abschließend soll die Relevanz von NOX auch im Menschen mittels Analyse von Blut-, Liquorproben und Hirngewebe von MS-Patienten untersucht werden. Zusammenfassend soll die funktionelle Rolle und Beteiligung des oxidativen Stress innerhalb der Neuroinflammation aufgeklärt und somit eine zukünftige therapeutische Strategie entwickelt werden, um neurodegenerative Prozesse im Rahmen inflammatorisch- demyelinisierender Erkrankungen wie der MS besser behandeln zu können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen