Molecular control of the bilateral communication between osteoclasts and osteoblasts
Final Report Abstract
Die Knochensubstanz wird, auch im Erwachsenen, ständig umgebaut, was durch die koordinierte Aktivität zweier Zelltypen vermittelt wird. Während Osteoblasten für die Knochenbildung verantwortlich sind, bauen Osteoklasten den Knochen ab. Diese ständigen Umbauprozesse sind in dreierlei Hinsicht relevant. Erstens werden hierdurch Reparaturprozesse ermöglicht. Zweitens kann durch Mobilisierung von Calcium und Phosphat der Mineralhaushalt konstant gehalten werden. Drittens wirkt die ständige Erneuerung der Knochenmatrix dem Prinzip der Materialermüdung entgegen. In der Tat ist es so, dass ein langfristiger Ausfall des Knochenabbaus (bei defekten oder gehemmten Osteoklasten) das Risiko für Knochenbrüche erhöht. Ähnliches gilt aber auch für eine Verschiebung der zellulären Balance zugunsten der Osteoklasten, wodurch die Knochendichte sinkt und die Kncohen brüchiger werden. Diesen Zustand bezeichnet man als Osteoporose, eine sehr häufige Erkrankung, die verschiedene Ursachen haben kann. Zur Therapie der Osteoporose gibt es zwei grundverschiedene Ansätze. Erstens kann, z.B. durch die häufig angewandten Bisphosphonate, der Knochenabbau durch Osteoklasten gehemmt werden, wodurch jedoch auch der wichtige Knochenumbau vermindert wird. Zweitens kann man den Knochenaufbau durch Osteoblasten stimulieren, was prinzipiell als bessere Therapie-Option anzusehen ist. Das Hauptproblem in der Osteoporose-Therapie ist jedoch, dass bislang nur ein Medikament zur Stimulation der Osteoblasten zur Verfügung steht, das über einen Zeitraum von 2 Jahren täglich injiziert werden muss und deutlich höhere Kosten verursacht als beispielsweise die Bisphosphonate. Bei diesem Medikament handelt es sich um ein Fragment eines wichtigen Hormons (Parathormon), welches an seinen Rezeptor auf Osteoblasten bindet und im normalen Organismus primär den Knochenabbau fördert, um Calcium aus dem Skelett zu mobilisieren. Als wichtiger Gegenspieler von Parathormon galt lange Zeit das Hormon Calcitonin, auch wenn hier der Wirkmechnismus lange unklar war. Gefördert durch die DFG haben wir, durch Zellkultur-Experimente und Mausmodelle, nachgewiesen, dass nicht nur Parathormon, sondern auch Calcitonin den Knochenumbau auf indirekte Art beeinflusst. Spezifisch konnten wir zeigen, dass Calcitonin an seinen Rezeptor in Osteoklasten bindet und dort die Freisetzung eines Lipids (Sphingosin-1-Phosphat) hemmt, welches normalerweise die Knochenbildung durch Osteoblasten stimuliert. Für Parathormon hingegen konnten wir zeigen, dass die Bindung an seinen Rezeptor in Osteoblasten zur Freisetzung einer löslichen Form des Faktors RANKL führt, der als wichtigster Stimulus für die Entstehung der Osteoklasten bekannt ist. Unsere Erkenntnisse sind wichtig für das Verständnis der Kopplungsprozesse im Knochenumbau. Zudem könnten sie gute Ansatzpunkte für neue Osteoporose-Therapien liefern. In diesem Kontext sind insbesondere die Rezeptoren für Sphingosin-1-Phosphat als relevant anzusehen.
Publications
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Heckt T, Keller J, Reusch R, Hartmann K, Krasemann S, Hermans-Borgmeyer I, Amling M, Schinke T
(See online at https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2015.12.104) - Parathyroid hormone induces expression and proteolytic processing of Rankl in primary murine osteoblasts. Bone. 2016 Nov;92:85-93
Heckt T, Keller J, Peters S, Streichert T, Chalaris A, Rose-John S, Mell B, Joe B, Amling M, Schinke T
(See online at https://doi.org/10.1016/j.bone.2016.08.016) - Deficiency of sphingosine-1-phosphate receptor 3 does not affect the skeletal phenotype of mice lacking sphingosine-1-phosphate lyase. PLoS One. 2019 Jul 17;14(7):e0219734
Heckt T, Brylka LJ, Neven M, Amling M, Schinke T
(See online at https://doi.org/10.1371/journal.pone.0219734)
