Regulation of inflammatory bone destruction in rheumatoid arthritis by the small ubiquitin-like modifyer SUMO-1
Orthopaedics, Traumatology, Reconstructive Surgery
Final Report Abstract
Chronische Entzündungsvorgänge sind eine treibende Kraft hinter der progressiven Knochenzerstörung bei rheumatoider Arthritis (RA), einer systemischen Autoimmunerkrankung, die vorwiegend die Gelenke betrifft und unbehandelt zu starken Schmerzen, Bewegungseinschränkung und letztendlich Invalidität führen kann. Trotz neuartiger Behandlungsoptionen stellt insbesondere das Aufhalten der Knochenzerstörung weiter eine wichtige Herausforderung dar. In verschiedenen Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass das kleine ubiquitin-artige Modifikatormolekül SUMO-1 in Zellen von RA-Patienten erhöht exprimiert wird und Teil wichtiger pathologischer Veränderungen ist. Unter anderem hatten wir gesehen, dass die genetische Deletion von SUMO-1 in Mäusen zu einer Erhöhung der Knochenmasse durch Verringerung der Zahl und Funktion knochenresorbierender Zellen, der Osteoklasten, führt. Im vorliegenden Projekt wollten wir daher untersuchen, wie SUMO-1 die Entwicklung von Osteoklasten steuert, ob SUMO-1 auch die Differenzierung knochenaufbauender Osteoblasten reguliert und ob SUMO-1 ein mögliches Zielmolekül für die arthritische Knochenzerstörung sein könnte. Wir konnten zeigen, dass SUMO-1 vor allem die Migration und Verschmelzung von Vorläuferzellen zu Osteoklasten reguliert und ein Verlust von SUMO-1 auf diese Weise zu einer verminderten Osteoklastenzahl führt. Zudem konnten wir zeigen, dass der Verlust SUMO-1 auch die Mineralisierung durch Osteoblasten fördert, wobei ein möglicher Zusammenhang zwischen beiden Prozessen in weiteren Studien untersucht werden muss. Wir haben weiter gesehen, dass das Entzündungszytokin TNFalpha den Effekt eines SUMOVerlustes nicht aufzuheben vermag, was für das Konzept einer SUMO-1 Hemmung als therapeutische Option spricht. Allerdings haben unserer Ergebnisse auch gezeigt, dass der Verlust von SUMO-1 nur in Mäusen mit einem bestimmten genetischen Hintergrund (129/SvEv) diese Effekte hervorbringt, währen in anderen insbesondre für Arthritis Studien wichtigen Mausstämmen diese Effekte nicht beobachtet werden konnten. Die Ursachen und Implikationen dieser Beobachtungen für eine mögliche therapeutische Anwendung müssen in weiteren Untersuchungen geklärt werden.
Publications
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