Superresolution Mikroskopie in Morbus Parkinson - Zusammenhang zwischen mitochondrialer Dysfunktion und Fehlfaltung von alpha-Synuclein

• Antragstellerin: Dr. Janin Lautenschläger
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 275333484

Morbus Parkinson ist eine neurodegenerative Erkrankung, bei der es zu einem selektiven Absterben der dopaminergen Neurone in der Substantia nigra pars compacta kommt. Morbus Parkinson ist assoziiert mit dem Auftreten von sogenannten Lewy Körperchen, intrazellulären Proteinaggregaten deren Hauptbestandteil alpha-Synuclein darstellt. In der Pathogenese scheinen diese Proteinablagerungen bzw. deren Vorstufen, sogenannte oligomere Aggregationsspezies, eine entscheidende Rolle zu spielen. Die molekularen Pathomechanismen der Aggregation von alpha-Synuclein sind jedoch weitestgehend unbekannt. In diesem Projekt soll der Zusammenhang von alpha-Synuclein Aggregation und mitochondrialer Dysfunktion, also Problemen des zellulären Energiehaushalts, mithilfe verschiedener Superresolution Mikroskopietechniken untersucht werden. Erstmalig werden wir mittels stochastic optical reconstruction microscopy (STORM) die subzelluläre Aggregation von alpha-Synuclein in einzelnen Axonen und präsynaptischen Nervenendigungen dopaminerger Neurone visualisieren. Die Untersuchungen zur exakten räumlichen Verteilung als auch des zeitlichen Verlaufs werden uns Rückschlüsse auf die Mechanismen der Aggregationsinitiierung ermöglichen. Die Echtzeitanalyse von ATP-Versorgung, Calcium Homöostase und Translokation von alpha-Synuclein während der Exozytose synaptischer Vesikel wird kritische Prozesse der Proteinaggregation identifizieren. Mittels fluorescence lifetime imaging microscopy (FLIM) und stimulated emission depletion (STED) Mikroskopie werden wir hier eine Auflösung bis in den Nanometerbereich erreichen und somit Zusammenhänge von mitochondrialer Dysfunktion und alpha-Synuclein Aggregation evaluieren können. Unser Forschungsansatz wird zum besseren Verständnis der grundlegenden Pathomechanismen der alpha-Synuclein Aggregation beitragen und somit neue therapeutische Ansatzpunkte für die Behandlung der Morbus Parkinson aufzeigen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: Professor Dr. Clemens Kaminski