Pre- und postsynaptische Veränderungen der axo-glialen Synapse in der weißen Substanz während de- und remyelinisierender Prozesse

• Antragstellerin: Dr. Friederike Pfeiffer
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 272985102

Im Verlauf einiger neurologischer Krankheiten wie beispielsweise der Multiplen Sklerose (MS) kommt es zu demyelinisierenden Episoden, die zum Verlust ausdifferenzierter Oligodendrocyten führen. Es kann zur Remyelinisierung kommen, die die Degeneration der betroffenen Axone verhindert, wenn Oligodendrozyten Vorläufer Zellen (OPCs) im demyelinisierten Areal vorhanden sind oder dorthin migrieren und zu myelinisierenden Oligodendrozyten ausdifferenzieren. Verschiedene Moleküle und verschiedene Arten zellulärer Interaktionen, die bei der Erkennung und Remyelinisierung zwischen Axon und OPC eine Rolle spielen sind schon bekannt. Dennoch ist einer der am wenigsten untersuchten Faktoren in diesem Zusammenhang die elektrische Aktivität der Axone. Nichtsdestoweniger sind gerade die elektrischen Eigenschaften der Axone sehr wahrscheinlich wichtig für den Prozess der Remyelinisierung, da man aus Studien der Myelinisierung während der Entwicklung bereits weiß, dass Neurone an Kontaktstellen mit OPCs Neurotransmitter ausschütten, dass OPCs AMPA Rezeptoren exprimieren die diese axonalen Signale erkennen können und dass diese Axo-glialen Synapsen aufgelöst werden wenn OPCs zu Oligodendrozyten heranreifen. Da die Remyelinisierung viele Ähnlichkeiten zur Myelinisierung während der Entwicklung aufweist, stelle ich die Hypothese auf, dass Axone und OPCs in den demyelinisierten Arealen der weißen Substanz daran scheitern, den exakten Austausch synaptischer Signale wieder herzustellen, der sich während der Entwicklung abgespielt hat. Dies resultiert letztendlich in einer abnormalen/unvollständigen/verzögerten Remyelinisierung. Um diese Fragen zu beantworten, werden in vivo Modelle der De- und Remyelinisierung in transgenen Mäusen mit in situ Elektrophysiologie, Immunhistochemie und konfokaler Laser-Scanning Mikroskopie kombiniert. Zum einen werden die Veränderungen auf der pre-synaptischen Seite des axo-glialen Kontakts untersucht, also Glutamat-Ausschüttung der Axone während der Myelinisierung und die geänderten elektrophysiologischen Eigenschaften der Axone nach veränderter Natriumkanalexpression, die nach einer Demyelinisierung stattfindet. Zum anderen werden auf der postsynaptischen Seite die veränderten elektrophysiologischen Eigenschaften der OPCs und Oligodendrozyten untersucht, also die Änderungen in der Expression von AMPA Rezeptoren und auch die Änderungen in der Zusammensetzung der Untereinheiten (die die Calciumpermeabilität bestimmt) bestimmt.Die erwarteten Resultate werden dabei helfen, die Rolle der axo-glialen Kommunikation während der Remyelinisierung zu verstehen, was für die Entwicklung neuer Therapien, die die Remyelinisierung und Erhaltung von Axonen anvisieren, von entscheidender Bedeutung ist. Darüber hinaus werden die Unterschiede der axo-glialen Synapsen in der Entwicklung einerseits und unter pathologischen Bedingungen im adulten zentralen Nervensystem andererseits beschrieben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen