Entwicklung fluorierter GluN2B-NMDA-Rezeptor-Liganden für die Positronen-Emissions-Tomographie (PET)

• Antragsteller: Professor Dr. Bernhard Wünsch
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 269539669

Der NMDA- (N-Methyl-D-aspartat) Rezeptor gehört zur Klasse der ionotropen Glutamat-Rezeptoren. Er spielt eine wichtige Rolle bei kognitiven Vorgängen wie Lernen und Gedächtnis, aber auch bei akuter Schädigung von Neuronen (z.B. Schlaganfall, Kopfverletzung) und der Entwicklung neurodegenerativer Erkrankungen (z.B. M. Parkinson, M. Alzheimer). Ein funktionaler NMDA-Rezeptor ist aus vier Untereinheiten aufgebaut, die in unterschiedlichen Regionen des Zentralnervensystems unterschiedlich exprimiert werden. Dieses Projekt ist dem Imaging von NMDA-Rezeptoren mit GluN2B-Untereinheit gewidmet, wobei die Ifenprodil-Bindungsstelle in der N-terminalen Domäne der GluN2B-Untereinheit adressiert werden soll. Ein PET-Tracer, der selektiv GluN2B-Untereinheiten enthaltende NMDA-Rezeptoren markiert, kann zur Target-Validierung sowie zur Quantifizierung dieses NMDA-Rezeptor-Subtyps im gesunden und erkrankten Gehirn eingesetzt werden.Die Entwicklung eines selektiven PET Tracers erfordert eine multidimensionale Optimierung, die die Affinität, Selektivität, Lipophilie, Stabilität, radiochemische Zugänglichkeit sowie pharmakokinetische Aspekte wie Passage der Blut-Hirn-Schranke und Biotransformation berücksichtigt. In der ersten Förderperiode wurden zahlreiche fluorierte GluN2B-Liganden hergestellt und pharmakologisch getestet. Nach Radiosynthese wurden die biologischen Eigenschaften eines ersten [18F]GluN2B-Radioliganden in vitro, in vivo und ex vivo untersucht. Auf Grund der moderaten Affinität und des schnellen Auswaschens aus den GluN2B-Rezeptor reichen Hirnregionen wurde die Entwicklung jedoch eingestellt. Auf der anderen Seite zeigte der C-11-markierte Tracer 7-Methoxy-3-(4-phenylbutyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-1-ol vielversprechende biologische Eigenschaften. Die Enantiomere wurden getrennt. Das (R)-konfigurierte Enantiomer zeigte eine heterogene und spezifische Anreicherung in GluN2B-reichen Hirnregionen wie Cortex, Hippocampus, Thalamus und Striatum. Die Bindung dieses PET-Tracers an zentrale GluN2B-Rezeptoren konnte mit anderen GluN2B-Liganden selektiv verhindert werden. Auf Grund dieser Resultate wird gerade eine GMP-konforme Radiosynthese für die geplante Klinische Studie am Menschen durchgeführt.Die zweite Förderperiode konzentriert sich auf die Entwicklung eines fluorierten PET-Tracers zur Markierung von GluN2B-Rezeptoren im Gehirn. Zu diesem Zweck wollen wir drei Substanzklassen evaluieren: (1) 3-Benzazepine / Benzo[7]annulen-7-amine mit einem fluorierten Substituenten am N-Atom, (2) 4-Fluoromethyl-substituierte 3-Benzazepine ausgehend von Aminosäuren und (3) Benzoxazolon-Bioisostere von Phenolen. Die pharmakokinetischen Parameter vielversprechender Liganden werden zunächst in vitro bestimmt, um die Zahl der Tierversuche zu minimieren. Nach Ausarbeitung der Radiosynthese sollen die biologischen Eigenschaften in vivo und ex vivo einschließlich Radiometabolismus, Biotransformation und Blocking-Studien untersucht werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Schweiz
• Partnerorganisation: Schweizerischer Nationalfonds (SNF)
• Kooperationspartner: Professor Dr. Simon Mensah Ametamey