Die CCN-Proteine CYR61 (CCN1) und NOV (CCN3): Regulatoren der Trophoblastinvasion
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Eine normale Entwicklung einer funktionsfähigen Plazenta beruht auf der Fähigkeit der extravillösen Trophoblastzellen des ersten Trimesters zu proliferieren und, nachdem diese den Zellzyklus verlassen haben, in das maternale Gewebe, der Dezidua, sowie in die Spiralarterien zu invadieren. Dies ist die Voraussetzung für die Umgestaltung zu „low resistance“ maternalen Gefäßen, um einen kontinuierlichen Blutfluss in die Plazenta zu gewähren. Störungen in diesem streng koordinierten Programm können zu der Schwangerschaftserkrankung Präeklampsie beitragen, die durch eine verminderte Invasion des Trophoblasten, und fehlender Umgestaltung der Spiralarterien charakterisiert ist. Wir konnten zeigen, dass das matrizelluläre CCN3-Protein an der Regulation sowohl des proliferierenden als auch des migrierenden Trophoblasten beteiligt ist. Dies erfolgt über einen durch CCN3-induzierten Zellzyklusarrest in G0/G1 verbunden mit einer Erhöhung der Migration der Trophoblastzellen. Der Zellzyklusarrest ist von einer erhöhten Expression von aktiviertem Notch1 und seinem Zielgen dem Zellzyklusinhibitor p21 und eine Zunahme von Cyclin D1 in SGHPL-5 Trophoblastzellen begleitet. Unsere Hypothese ist, dass CCN3 zu einer zellulären Seneszenz in Trophoblastzellen führt, was durch eine erhöhte Expression der Seneszenzassoziierten x-Gal, einer gleichzeitigen Hochregulation von p21 und Cyclin D1 und eine erhöhte Expression des Seneszenz-Markers p16 unterstützt wird. Gleichzeitig steigert CCN3 das Migrationsverhalten der Trophoblastzellen durch eine Aktivierung von FAK- und Akt-Kinasen, die über Integrin α5/β1 vermittelt wird. Zusammenfassend gehört CCN3 zu einem wichtigen Regulator der Differenzierung von proliferativen zu nicht-proliferativen Trophoblastzellen und erhöht gleichzeitig das Migrationspotentials. Die Herunterregulation von CCN3 an der fetomaternalen Schnittstelle könnte damit zu der für die in der Präeklampsie charakteristischen verstärkten Proliferation des proximalen EVT und zu verminderten Invasionseigenschaften des differenzierten extravillösen Trophoblasten in die Spiralarterien führen. Neben der Bedeutung von CCN3 als Markergen für eine frühe Diagnose kann das Verständnis der Signalkaskaden, die die Funktion des CCN3-Proteins vermitteln, helfen, neue Therapien in der Präeklampsieerkankung zu entwickeln. In dem bewilligten DFG-Folgeprojekt sollen daher die bereits dargestellten Signalkaskaden bestätigt bzw. erweitert werden und die durch eine veränderte Expression von CCN3-vermittelten gestörten Signalwege für die Trophoblastproliferation und / oder -migration in der früh-auftretenden Schwangerschaftserkrankung Präeklampsie identifiziert werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2010). Regulation of the matricellular proteins CYR61 (CCN1) and NOV (CCN3) by hypoxia-inducible factor-1alpha and transforming-growth factor beta3 in the human trophoblast. Endocrinology, 151(6): 2835-45
Wolf N, Yang W, Dunk CE, Gashaw I, Lye SJ, Ring T, Schmidt M, Winterhager E, Gellhaus A
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(2011). Impact of CCN3 (NOV) glycosylation on migration/invasion properties and cell growth of the choriocarcinoma cell line Jeg3. Hum Reprod, 26 (10): 2850-60
Yang W, Wagener J, Wolf N, Schmidt M, Kimmig R, Winterhager E, Gellhaus A
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(2013). CCN3 regulates proliferation and migration properties in Jeg3 trophoblast cells via ERK1/2, Akt and Notch signalling. Mol Hum Reprod. 19 (4): 237-49
Wagener J, Yang W, Kazuschke K, Winterhager E, Gellhaus A
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(2014). The role of the CCN family of proteins in female reproduction. Cell Mol Life Sci. 2014 Jan 22 [Epub ahead of print]
Winterhager E, Gellhaus A
