Nanopartikel für die Behandlung von Neovaskularisationen im Auge

• Antragsteller: Professor Dr. Achim Goepferich; Professor Dr. Ernst R. Tamm
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Augenheilkunde
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 269235691

Mehr als 100 Millionen Menschen leiden weltweit an altersbedingter Makuladegeneration (AMD) und diabetischer Retinopathie, die man beide zu den führenden Ursachen krankheitsbedingter Erblindungen zählt. Die feuchte Form der AMD und die proliferative diabetische Retinopathie (PDR) sind beide begleitet von der Proliferation von Endothelzellen und der Hyperpermeabilität choroidaler bzw. retinaler Blutgefäße. Da der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor VEGF beide Prozesse entscheidend beeinflusst, hat sich die intraokulare Injektion von VEGF-Antikörpern in den vergangenen Jahren als überaus erfolgreiche therapeutische Strategie erwiesen. Da VEGF aber auch ein notwendiger Faktor für den Erhalt der Retina ist, führt seine unspezifische Elimination zu gravierenden Nebenwirkungen. Ziel dieses Projektes ist es, Nanopartikel für alternative therapeutische Strategien zu entwickeln. Ein erster Ansatz ist eine spezifische Anti-VEGF-Strategie für das retinale und choroidale Endothel und beruht auf unserer Beobachtung, dass Nanopartikel, die in der Lage sind an Integrine zu binden, sich in retinalen und choroidalen Blutgefäßen anreichern. Wir werden Lipidnanopartikel entwickeln, die in der Lage sind Cyclosporin A und Itraconazol, zwei potente und synergistische Inhibitoren des VEGF-Signalwegs, nach i.v. Applikation an retinale und choroidale Blutgefäße zu transportieren. Die zweite Strategie ist eine VEGF-unabhängige Intervention. Sie beruht auf unseren Beobachtungen, dass Nanopartikel, die mit Rezeptorliganden modifiziert sind, in einer Weise an Rezeptoren der Zelloberfläche binden, die der des freien Liganden überlegen ist. Mit solchen multivalent bindenden Nanopartikeln werden wir den Angiotensin-II-Rezeptor-Subtyp-1 (AT1R) blockieren, der einen proinflammatorischen Einfluss bei feuchter AMD und PDR hat. Dazu werden wir AT1R-Antagonisten entweder an Quantenpunkte anheften, um die Bindungsstellen solcher Partikel im Gewebe zu identifizieren, oder an verzweigte Polymere für therapeutische Zwecke. Solche Konstrukte können entweder systemisch oder intravitreal verabreicht werden. Die Funktionalität wirkstoffbeladener Lipidpartikel und multivalent bindender AT1R-Antagonisten wird zunächst in Zellkultur untersucht. Die Biodistribution beider Nanomaterialien wird anschließend an gesunden Mäusen untersucht und optimiert. Die Effizienz von wirkstoffbeladenen Lipidnanopartikeln sowie multivalenten AT1R-Antagonisten mit besonders günstiger Verteilung in das retinale und choroidale Endothel und hohen Affinitäten werden wir anschließend in einem Mausmodel der sauerstoffinduzierten Neovaskularisation testen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Professorin Dr. Antje Grosche; Professor Dr. Herbert Jägle