The role of the two pore-domain potassium channel TASK1 in oligodendroglial maturation and myelin regeneration
Final Report Abstract
Bei Multipler Sklerose tritt eine Demyelinisierung als Folge einer chronischen Autoimmunität im Zentralnervensystem auf, die bei Patienten zu einer fortschreitenden neurologischen Beeinträchtigung führt. Nach einem demyelinisierenden Ereignis bilden adulte oligodendrogliale Vorläuferzellen neue Myelinscheiden, ein Prozess namens Remyelinisierung. Die Remyelinisierung versagt jedoch häufig bei Multipler Sklerose aufgrund unzureichender Rekrutierung und Differenzierung von Oligodendroglial-Vorläuferzellen. Eine Schlüsselrolle für den Zweiporen-Kaliumkanal (K2P) TASK1 wurde bereits als Tiermodell für Multiple Sklerose nachgewiesen. Die Mechanismen, die den TASK1-vermittelten Effekten zugrunde liegen, sind jedoch nicht bekannt. In diesem Projekt haben wir die Rolle von TASK1-Kanälen bei der oligodendroglialen Differenzierung und Remyelinisierung nach Cuprizon-induzierter Demyelinisierung in Mäusen analysiert. Wir konnten zeigen, dass TASK1-Kanäle auf primären murinen und humanen pluripotenten Oligodendrozyten, die von Stammzellen stammen, funktionell exprimiert werden. Das Fehlen von TASK1 erhöhte die Anzahl an reifen Oligodendrozyten in vitro. In vivo führte die TASK1-Defizienz zu mehr reifen Oligodendrozyten und beschleunigte die Myelinisierung während der Entwicklung. Bezogen auf den Mechanismus zeigten Task-1-defiziente Zellen eine höhere Menge an phosphoryliertem WNK1, einer Kinase, die bekanntermaßen an der nachgeschalteten Signalübertragung des Myelinisierungsreglers LINGO-1 beteiligt ist. Darüber hinaus analysierten wir die Auswirkung der genetischen TASK1-Ablation oder der pharmakologischen TASK1- Hemmung auf die krankheitsbedingte Remyelinisierung. Weder die pharmakologische Hemmung noch die genetische Ablation der TASK1-Kanäle förderten die Remyelinisierung nach pathologischer Demyelinisierung. Zusammenfassend schließen wir, dass funktionelle TASK1-Kanäle in bisher unbekannter Weise an der Modulation differenzierender oligodendroglialer Zellen beteiligt sind. TASK1-Kanäle haben jedoch keinen wesentlichen Einfluss auf die Remyelinisierung.
Publications
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