Die Rolle von Resolvin D1 und dem G-Protein gekoppelten Rezeptor 32 in Atherosklerose

• Antragstellerin: Dr. Silke Thul
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 267665186

Herz-Kreislauf-Erkrankungen als Folge von Atherosklerose stellen die am stärksten steigende Todesursache weltweit dar. Die Pathogenese beruht maßgeblich auf einer chronischen Entzündungsreaktion mit Beteiligung diverser Immunzellen und Mediatoren. Dabei spielt neben pro-inflammatorischen Lipid-Mediatoren wie Leukotrienen die Gruppe bislang wenig charakterisierter anti-inflammatorischer Lipid-Mediatoren der Resolvine, Protektine und Maresine eine entscheidende Rolle. Resolvin D1 wird durch Lipoxygenasen aus der omega-3 Fettsäure Docosahexaensäure synthetisiert und begrenzt aktiv eine Entzündungsreaktion durch die Inhibition der Immunzellmigration. Desweiteren wird die Phagozytose apoptotischer Zellen durch Makrophagen begünstigt. Störungen in dieser Phase von Entzündungsreaktionen führen zur Etablierung von chronischer Entzündung und assoziierten Krankheiten wie Atherosklerose, Arthritis oder Alzheimer. Die starke anti-inflammatorische Wirkung in Bezug auf Zellmigration, Phagozytose und Zytokinsekretion lassen Resolvin D1 als einen vielversprechenden Kandidaten für eine Therapiemöglichkeit zur Begrenzung chronischer Entzündungsreaktionen erscheinen. Ziel dieses Antrags ist die systematische Untersuchung der Signaltransduktion von Resolvin D1 über den G-Protein gekoppelten Rezeptor GPR32 und ihrem voraussichtlich protektiven Einfluss bei Atherosklerose in vitro und in vivo. Dafür werden Effekte auf die bei Atherosklerose beteiligten Makrophagen und vaskulären glatten Muskelzellen in drei Experimentteilen analysiert:Zunächst werde ich basierend auf Zellkultur in vitro die Einflüsse von GPR32-Signaltransduktion auf die Zellmigration sowie die Phagozytose von apoptitischen Zellen (Efferozytose) untersuchen.Anschließend werden in vivo die Effekte der GPR32-abhängigen Signaltransduktion auf das Krankheitsbild auf histologischer und zellulärer Ebene untersucht. Die Analysen sollen sowohl auf ein Mausmodell der Atherosklerose (ApoE-knockout), als auch parallel auf die Untersuchung klinisch verfügbaren Humangewebes gestützt werden. Die Rolle von Resolvin D1 und dem Rezeptor GPR32 in Atherosklerose wurde bisher nicht vollständig beschrieben. Die Ergebnisse werden einen tieferen Einblick in die komplexe Regulation der Termination von Entzündungsreaktionen ermöglichen. Zusätzlich soll mit den gewonnenen Erkenntnissen soll eine neuartige, molekulare Zielstruktur für die Therapie der Atherosklerose und möglicherweise auch anderer chronisch-entzündlicher Krankheiten etabliert werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Schweden
• Gastgeber: Professor Dr. Magnus Bäck