Funktion des Kaliumkanals Kir4.1 bei der Entwicklung und Pathologie von Oligodendrozyten

• Antragsteller: Professor Dr. Lucas Schirmer
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 267660669

Kir4.1 (KCNJ10) wird in von einer Gruppe von Astrozyten und Oligodendrozyten (OLs) exprimiert. Es ist einer der häufigsten einwärts gerichteten glialen Kaliumkanäle und damit ein wichtiger Regulator des zellulären Wasser- und Kalium-Haushalts im zentralen Nervensystem (ZNS). Mutationen von KCNJ10 resultieren in Epilepsie und frühkindlicher Enzephalopathie. Zudem besteht im Zusammenhang mit der KIR4.1-Expression in OLs ein starker Krankheitsbezug zur Multiplen Sklerose (MS). In OLs kommt KIR4.1 als Homotetramer-Kanal vor, während in Astrozyten Homo- und Heterotetramer-Kanäle zusammen mit KIR5.1 zu finden sind. Studien mit transgenen Knockout (KO)-Modellen deuten auf eine entscheidende Rolle für Kir4.1 bei der glialen Entwicklung und dem Abpuffern von extrazellulären und sonst toxischen Kalium-Spiegeln hin. In Menschen konnten wir Autoantikörper gegen KIR4.1 in einer Untergruppe von Patienten mit MS identifizieren. In akuten und chronisch-aktiven MS-Läsionen fanden wir einen differentiellen Verlust von KIR4.1-Kanälen auf einer Gruppe von OLs und Astrozyten. Ziel des Forschungsprojekts ist es herauszufinden, welche Funktion Kir4.1 in OLs während der glialen Entwicklung und unter pathologischen Bedingungen hat. Im ersten Schritt (Ziel 1) soll das Expressionsmuster und die Rolle von Kir4.1 während der ZNS-Entwicklung im murinen und humanen Gewebe untersucht werden. Für diese Analysen werden wir OL-spezifische Reporter-Mäuse und Gewebe von der UCSF Neuropathology Research Brain Bank benutzen. Darüberhinaus werden wir mit konditionalen KO (cKO)-Mäusen arbeiten, um Kir4.1 spezifisch in OLs und Vorläuferzellen auszuschalten, damit die Rolle des Proteins während der OL-Entwicklung, der Myelinbildung und der Axonintegrität untersucht werden kann. In einem zweiten Schritt (Ziel 2) planen wir die Rolle von Kir4.1 unter pathologischen Bedingungen zu untersuchen. Im Speziellen werden wir mithilfe von Lysolecithin fokal-demyelinisierende Läsionen in cKO-Mäusen induzieren, um die Rolle von Kir4.1 für die Remyelinisierung zu überprüfen. In einem dritten Schritt (Ziel 3) werden wir die funktionellen Effekte von KIR4.1-Autoantikörpern und anderen bekannten Kanalinhibitoren anhand von ex-vivo Remyelinisierungsmodellen und sogenannten zerebellären Myelinkulturen untersuchen. Zusammenfassend wollen wir prüfen, ob Kir4.1 eine essentielle Rolle während der Differenzierung von OLs spielt und welche funktionelle Rolle der Kanal für die Integrität von Axonen und Myelin unter normalen und pathologisch-demyelinisierenden Bedingungen hat.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. David Rowitch, Ph.D.