Die Rolle von Caspase-8- und FLIP während der Blutgefäßentwicklung

• Antragstellerin: Professorin Carmen Ruiz de Almodovar Egea, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 267092730

Die Bildung eines funktionierenden Blutgefäßsystems ist ein komplexes Zusammenspiel aus Blutgefäßneubildung, zielgerichtetem Wachstum und Ausbreitung sowie von vaskulärer Adaption (Reifung) und Umgestaltung (Remodellierung). Trotz des wachsenden Verständnisses bezüglich des Mechanismus, der das Blutgefäßwachstum kontrolliert, ist bis heute immer noch wenig darüber bekannt, wie die vaskuläre Reifung und Remodellierung reguliert ist. In diesem Zusammenhang gibt es mehrere Untersuchungen, die darauf hindeuten, dass Apoptose (= programmierter Zelltod) in Endothelzellen zumindest teilweise auch eine Rolle während des Prozesses der Remodellierung und des Absterben von Blutgefäßen (pruning) spielt. Über den Mechanismus, der diesen physiologischen Prozess des Zelltodes in Endothelzellen in vivo reguliert, ist jedoch bis heute kaum etwas bekannt. Mehrere zuletzt veröffentlichte Studien unterstützen die Idee, dass Moleküle, die normalerweise eine Rolle während der Apoptose spielen (z.B. Todesliganden/ -rezeptoren, Caspasen oder Bcl-2 pro-apoptotische Proteine) auch eine Apoptose unabhängige Funktion unter physiologischen Bedingungen haben können. Damit im Zusammenhang steht, dass knockout-Mäuse von pro-apoptotischen Genen wie FADD, Caspase-8 oder FLIP (ein Regulator für Apoptose) Fehler in der Dottersackvaskularisierung aufweisen und daher bereits um das embryonale Stadium E10.5 sterben. Dies unterstützt das Konzept, dass diese Proteine weitere bedeutende nicht-apoptotische (womöglich vaskuläre) Funktionen besitzen.Das Ziel dieses Projektes ist es mögliche pro-angiogene (Sprossen von Blutgefäßen) und apoptotische (vaskuläre Remodellierung) Funktionen von Caspase-8 und FLIP während der Blutgefäßentwicklung zu entschlüsseln und zu verstehen. Als Modellsysteme dienen die Maus-Retina in Jungtieren sowie das Mausgehirn. Zur Klärung der Fragestellung werden wir komplementäre experimentelle Ansätze in vivo und in vitro verwenden, bestehend aus Mausgenetik, Zellkultur (Angiogenese-Assays) und biochemischen Methoden.Die Ergebnisse dieser Studie werden gänzlich neue Einsichten in die zellulären und molekularen Mechanismen der Blutgefäßneubildung sowie deren Wachstum und Remodellierung liefern. Weiterhin führen die aus diesem Projekt gewonnenen Erkenntnisse zu einem besseren Verständnis der nicht-apoptotischen Funktionen von klassischen Zelltod-Molekülen im vaskulären System.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen