Wirkmechanismen mesenchymaler Stromazellen bei der Sehnenheilung des Pferdes: Tenogene Matrix-Remodellierung bei fortgeschrittenen Sehnenerkrankungen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Janina Burk
• Fachliche Zuordnung: Tiermedizin
• Förderung: Förderung seit 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 265078493

Sehnenerkrankungen sind bei Pferden wie auch Menschen häufig zu finden, insbesondere bei Sportlern und älteren Patienten. Typisch sind dabei Veränderungen der extrazellulären Matrix (EZM), die aus Mikroläsionen und unausgewogener Matrixremodellierung resultieren. So entstehen chronische Erkrankungen mit verringerter biomechanischer Belastbarkeit des Gewebes, was für akute Verletzungen prädisponiert. Wegen des komplexen Zusammenspiels von Inflammation und Degeneration sind Sehnenerkrankungen schwierig zu behandeln und konventionelle Therapien führen nicht zum erwünschten Erfolg. Die lokale Injektion multipotenter mesenchymaler Stromazellen (MSZ) gilt als vielversprechender regenerativer therapeutischer Ansatz. Bei Pferden demonstrierten bereits einige Studien positive Effekte der MSZ-Behandlung von natürlichen Sehnenerkrankungen und experimentell induzierten Sehnenläsionen. Darüber hinaus verblieben lokal injizierte MSZ in der Sehnenläsion, was die Basis für ihre langfristige Wirkung darstellt. Allerdings bestehen große Wissenslücken bezüglich der Wirkmechanismen in verschiedenen Phasen der Sehnenerkrankung, was die zielgerichtete Anwendung der MSZ-Therapie behindert. Hierbei muss berücksichtigt werden, dass die lokale Umgebung Schicksal und modulatorische Aktivitäten der MSZ bestimmt. So wiesen bisherige Daten darauf hin, dass in akut-entzündlichen Sehnenerkrankungen die tenogene Differenzierung eingeschränkt ist, immunmodulatorische Mechanismen jedoch aktiviert werden. Allerdings werden bei fortgeschrittenen Sehnenerkrankungen vermutlich andere Mechanismen, wie die Remodellierung der pathologisch veränderten EZM, aktiviert. Es ist bekannt, dass MSZ EZM-Bestandteile synthetisieren sowie Matrix-degradierende Enzyme (z.B. MMP) und ihre endogenen Inhibitoren (TIMP) exprimieren und aktivieren. Allerdings wird das klinische Potential der Matrix-modulierenden Aktivität von MSZ gerade erst entdeckt. Ziel des beantragten Projekts ist es, das Wechselspiel zwischen MSZ und EZM im Hinblick auf die tenogene Matrixmodulierung zu verstehen, und dies für die Entwicklung zielgerichteter Behandlungsstrategien zu nutzen. Zuerst wird die Anpassung der Matrix-modulierenden Mechanismen der MSZ an verschiedene EZM Umgebungen untersucht, hinsichtlich des enzymatischen EZM-Abbaus sowie der selektiven Protektion und Neusynthese von EZM-Komponenten. Dabei werden biomimetische Nanofaser-Matrices wie auch dezellularisierte Sehnenmatrices verwendet, die gesundes und Läsions- bzw. Narbengewebe der Sehne reflektieren. Anschließend werden die den erwarteten Anpassungen zugrundeliegenden Signaltransduktionswege beleuchtet, mit Fokus auf dem Einfluss EZM-induzierter Signalkaskaden auf den kanonischen TGF-β/smad Signalweg. Zuletzt werden Strategien für MSZ-basierte Matrix-modulierende Therapien evaluiert, einschließlich spezifischer MSZ-Präkonditionierung wie auch zellfreier Ansätze, um die Basis für zukünftige Therapien fortgeschrittener Sehnenerkrankungen zu schaffen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Österreich