Evozierung einer Knochen-spezifischen Antwort als Anti-Myelom-Strategie

• Antragstellerin: Professorin Dr. Regina Ebert
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 179902948

Beim multiplen Myelom sind die Knochen- und Blutregeneration aufgrund unterschiedlicher Mechanismen eingeschränkt. Eine Konditionierung der Stammzellnischen, eine veränderte Zell-Spezialisierung, eine Entkopplung des Zusammenspiels von Angiogenese und Osteogenese und eine Förderung der Osteolyse tragen dazu wesentlich bei. In der ersten Förderperiode haben wir einige neue Zielgene und Mechanismen identifiziert, die durch den Kontakt zwischen Myelom und mesenchymalen Stammzellen (MSC) induziert werden und dadurch die Stammzellnische und MSC-Differenzierung modulieren. Von besonderem Interesse waren dabei (I) eine Beeinträchtigung der Osteogenese sowie eine veränderte Angiogenese und Adipogenese (ROR1, BMPER); (II) die Induktion einer neuen prämetastatischen Nische und kompetitive Besetzung bereits bestehende Stammzellnischen (CXCR4/SDF-1, EFB2, JAM2/3); und (III) ein Fortschreiten der Myelomerkrankung (KISS1R, proapoptotisches Signaling in MSC). Basierend auf diesen Ergebnissen stellen wir die Hypothese auf, dass diese Zielmoleküle für die Wiederherstellung der Blut- und Knochenregeneration, eine sensitive Bildgebung und die spezifische Behandlung des Myeloms genutzt werden können. Unsere Ziele in der zweiten Förderperiode sind es, die Kontakt-induzierten/-reprimierten Signalsysteme zu analysieren um (I) die biologische Rolle von Inhibitoren für die Zellspezialisierung und die Relevanz von Entkopplern der Angiogenese und Osteogenese zu untersuchen, (II) die molekularen Mechanismen der Nischenmodulation und der T-Zell-Antwort beim Myelom in Abhängigkeit von der Sauerstoffspannung aufzuklären und (III) die Rolle des KISS1R Systems bei der Knochenregeneration und ihr Potenzial bei der Bildgebung und der spezifischen Therapie zu definieren. Unsere Strategie umfasst die Analyse der wichtigsten Kandidaten als diagnostische und therapeutische Zielmoleküle schrittweise in 2D Zellkulturen, 3D Knochenmark Kokulturen in der BioVaSc und in präklinischen Modellen (z.B. MOPC315.BM), um die Ergebnisse dann in Primärmaterial bei Patienten mit multiplen Myelom zu validieren. Diese Untersuchungen sollten dazu führen, paradigmatisch die Stammzellnische des Knochens und Knochenmarks in eine Anti-Tumor-Strategie einzubinden. Eine Rekonstitution von Nischen und Signalwegen für die Knochen- und Blutregeneration könnte eine wichtige Anti-Myelom-Strategie darstellen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 1586: SKELMET - Mesenchymale und osteogene Signalwege in der Knochenmetastasierung
• Mitverantwortliche: Professor Dr. Franz Jakob; Professor Dr. Norbert Schütze