Mechanismen der durch extrazelluläre Calcium-Ionen vermittelten Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms

• Antragsteller: Professor Dr. Norbert Sträter; Professor Dr. Ulf Wagner
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 264002799

Extrazelluläre Ca2+-Ionen wurden durch die Gruppe des Hauptantragstellers als ein potenter Stimulus einer pro-inflammatorischen zellulären Aktivierung identifiziert, welcher über die G Protein-gekoppelten Rezeptoren CaSR und GPRC6A vermittelt wird. Für beide Rezeptoren sind jedoch die genauen Ca2+-Bindungsstellen sowie die Mechanismen der Signaltransduktion ins Zellinnere noch nicht bekannt.Noch unveröffentlichte Daten der Antragsteller zeigen eine essenzielle Abhängigkeit der Ca2+-induzierten Stimulation von der Anwesenheit von Phosphationen. Unter solchen stimulatorischen Bedingungen mit erhöhten Ca2+- und Phosphatkonzentration entstehen jedoch auch Calciumphosphat-Pränucleationscluster sowie Calciumphosphatkristalle. Ziel des Projektes ist die Aufklärung der Mechanismen des pro-inflammatorischen Calcium-und Phosphat-Sensings sowie der Rolle von Ionenclustern und Kristallen. Die dazu notwendigen Untersuchungen werden durchgeführt mithilfe von CaSR-defizienten und GPRC6A-defizienten Mausmodellen sowie genetischen knockdown-Experimenten des phosphatsensitiven, Na-abhängigen Pi-Co-Transporter PiT-1. Die Ektodomänen und die Volllängen-Proteine der beiden G protein-gekoppelten Rezeptoren werden in vitro exprimiert für funktionelle Studien der Ligandenbindung und Rezeptoraktivierung sowie für die Strukturanalyse der Rezeptoren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen