Plastin 3: Aufklärung eines neuen Pathomechanismus für Osteoporose

• Antragstellerin: Professorin Dr. Brunhilde Wirth
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 263785055

Osteoporose ist eine der 10 häufigsten Erkrankungen im Alter und betrifft vorwiegend Frauen nach der Menopause. Osteoporose führt häufig zu Frakturen der oberen Extremitäten, des Oberschenkelhalses und der Wirbelkörper. Frühe Osteoporose mit Frakturen und Osteogenesis imperfecta (OI) sind monogen bedingte Erkrankungen mit unterschiedlichen Schweregraden und Pathomechanismen.Vor kurzem ist es uns in einer Zusammenarbeit mit G. Pals (Amsterdam) und C. Zillikens (Rotterdam) gelungen zu zeigen, dass pathogene Varianten im X-chromosomalen Plastin 3-Gen (PLS3) bei Männern eine frühe Osteoporose mit Frakturen und bei Frauen eine milde Osteoporose hervorrufen können (van Dijk et al. N Engl J Med 2013). Weiterhin zeigte eine Variante im PLS3-Gen die signifikanteste Assoziation, die je mit einem SNP zur altersbedingten Osteoporose gefunden wurde. PLS3 ist ein Ca2+-abhängiges F-Aktin bündelndes Protein, das eine wichtige Rolle in der Zellmigration, Endozytose und allen F-Aktin-abhängigen Prozessen in den Zellen spielt. Wir konnten zeigen, dass pls3-Knockdown im Zebrafisch zu massiven kraniofazialen Skelett- und Muskelstruktur-Deformitäten führt. Diese wurden sowohl durch Co-Injektion mit PLS3-RNA als auch mit ACTN1-RNA, einem anderen F-Aktin bündelnden Protein, wiederhergestellt. Im Rahmen eines anderen Projektes haben wir gezeigt, dass PLS3-Überexpression einen protektiven Modifier für Patientinnen mit spinaler Muskelatrophie (SMA), einer häufigen neuromuskulären Erkrankung, darstellt (Oprea et al. Science 2008). Durch Generierung einer transgenen Maus, in der PLS3 überexprimiert wird, haben wir die zugrunde liegenden Pathomechanismen für die vor SMA schützende Wirkung aufgedeckt (Ackermann et al. Hum Mol Genet 2013). Im Rahmen dieses Projektes fanden wir heraus, dass PLS3-Überexpression in der Maus zu verdickten kortikalen und trabekulären Knochenstrukturen führt. PLS3-Überexpression kommt in ca. 5% der Allgemeinbevölkerung vor und könnte schützend in Bezug auf andere OI- oder Osteoporoseformen wirken. Im Rahmen des Antrages soll der Pathomechanismus der Osteoporose durch Pls3-Verlust in einem konditionalen Mausmodell untersucht werden. Es sollen Mäuse generiert werden, bei denen Pls3 sowohl ubiquitär als auch zellspezifisch in Osteoblasten und Osteozyten, Osteoklasten oder Skelettmuskeln ausgeschaltet wird. Es soll durch ausgiebige morphologische, histologische, zellbiologische, molekularbiologische und biochemische Untersuchungen der zugrunde liegende Mechanismus der Osteoporose aufgedeckt werden. Wir verfügen über sieben neue PLS3-Interaktionspartner, die in diesem Kontext näher untersucht werden sollen. Die Aufklärung des Pathomechanismus der Osteoporose durch PLS3-Verlust wird für zukünftige Therapieansätze von höchster Relevanz sein

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Professorin Dr. Anja Niehoff