Epigenetische Mechanismen der hypothalamischen Körpergewichtsregulation

• Antragsteller: Professor Dr. Peter Kühnen
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 263507924

Die Entwicklung von Adipositas stellt weltweit eine große Herausforderung für die Gesundheitssysteme dar und man geht davon aus, dass etwa 2 Millionen Todesfälle jährlich auf eine bestehende Adipositas zurückzuführen sind. Ergebnisse aus Zwillingsstudien weisen auf einen bedeutenden genetischen Hintergrund von bis zu 70% für das Körpergewicht hin. Allerdings sind monogene Adipositasformen selten und die Resultate aus großen genom-weiten Assoziationsstudien erklären nur etwa 25% der individuellen Körpergewichtsvariabilität. Aus diesem Grunde wurde im Rahmen der ersten Förderphase die Bedeutung von epigenetischen Modifikationen für die Regulation des Körpergewichtes untersucht. Es zeigte sich eine signifikante Korrelation zwischen BMI und der DNA Methylierung des POMC (Pro-opiomelanokortin) Gens, welches eine bedeutende Rolle in der Regulation des Körpergewichtes spielt. Diese Korrelation wurde in adipösen und normalgewichtigen Kindern als auch in einer Erwachsenenkohorte nachgewiesen. Darüber konnte diese Korrelation in humanen MSH Neuronen reproduziert werden. Weitere Untersuchungen zeigten, dass diese POMC Region die Kriterien für ein „metastabiles Epiallel“ erfüllt. Daher, diese POMC Methylierungsvariante ist unmittelbar nach der Geburt nachweisbar, und eine Korrelation besteht zwischen der in diesem Fall paternalen POMC Methylierung und der DNA Methylierung des Kindes. Untersuchungen in Bezug auf Umwelteinflüsse in einer Kohorte aus Gambia zeigten, dass bestimmte Faktoren aus dem C1 Metabolismus die POMC Methylierung beeinflussen. Insgesamt weisen die Ergebnisse darauf hin, dass eine vermehrte POMC Methylierung mit einem höheren Risiko für die Entwicklung von Adipositas assoziiert ist.In diesem Fortsetzungsantrag möchten wir mit einem auf pluripotenten Stammzellen (naive iPS Zellen) basierenden System die funktionellen Auswirkungen der POMC Methylierung auf die hypothalamische Gewichtsregulation untersuchen (Work package 1). Darüber hinaus ist in einem größeren Rahmen die Analyse der DNA Methylierung mit der Methode PBAT (post-bisulfite adapter tagging) von mehreren Millionen CpG Positionen in DNA extrahiert aus laser-mikrodissezierten, postmortem MSH und NPY Neuronen geplant (Work package 2). Auf diese Weise möchten wir neue Einblicke in die epigenetische Regulation des Körpergewichtes und das individuelle Risiko für die Entwicklung von Adipositas gewinnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen