Die Funktion der C2 Domäne der 5-Lipoxygenase bei der Regulation der Enzymaktivität

• Applicant: Professor Dr. Dieter Steinhilber
• Subject Area: Pharmacology
• Term: from 2006 to 2012
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 26333961

• Final Report Year: 2014

Final Report Abstract

Es ist in der bisherigen Arbeit gelungen, durch die Einführung der Mutation W75G eine monomere C2ld zu entwickeln. Die Funktionalität dieses Konstrukts konnte erfolgreich in verschiedenen Assays getestet werden und bietet eine gute Grundlage für weitere Studien bezüglich der Beteiligung der C2ld an der Regulation der 5-LO. Des Weiteren konnte im Teilprojekt die Homodimerisierung der 5-LO mit Gelfiltrationsstudien und der Durchführung von LILBID-MS-Messungen nachgewiesen werden. Dabei gelang es das Dimerisierungsinterface mit Protein/Protein-Docking vorherzusagen und mit Crosslinking und Mutationsstudien zu bestätigen. Zudem konnte eine neue Substanzklasse potenter 5-LO Inhibitoren identifiziert werden, die durch Bindung an die C2ld einen neuartigen, vielversprechenden Wirkmechanismus aufweisen.

Publications

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  Hörnig M, Markoutsa S, Häfner AK, George S, Wisniewska JM, Rödl CB, Hofmann B, Maier T, Karas M, Werz O, Steinhilber D
  
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  Rödl CB, Tanrikulu Y, Wisniewska JM, Proschak E, Schneider G, Steinhilber D, Hofmann B
  
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  Wisniewska JM, Rödl CB, Kahnt AS, Buscató EL, Ulrich S, Tanrikulu Y, Achenbach J, Rörsch F, Grösch S, Schneider G, Cinatl J Jr, Proschak E, Steinhilber D, Hofmann B
  
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  (See online at https://doi.org/10.1111/bcpt.12114)
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  Buscató E.la and Wisniewska JM, Rödl CB, Brüggerhoff A, Kaiser A, Rorsch F, Kostewicz E, Wurglics M, Schubert-Zsilavecz M, Grosch S, Steinhilber D, Hofmann B, Proschak E
  
• (2013) Synthesis and Structure−Activity Relationship Studies of Novel Dual Inhibitors of Soluble Epoxide Hydrolase and 5‑Lipoxygenase. J Med Chem 56:1777-1781
  Meirer K, Rödl CB, Wisniewska JM, George S, Häfner AK, Buscató E.la, Klingler F-M, Hahn S, Berressem D, Wittmann SK, Steinhilber D, Hofmann B, Proschak E