Project Details
Projekt
Die Funktion der C2 Domäne der 5-Lipoxygenase bei der Regulation der Enzymaktivität
Applicant
Professor Dr. Dieter Steinhilber
Subject Area
Pharmacology
Term
from 2006 to 2012
Project identifier
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 26333961
Die 5-Lipoxygenase (5-LO) katalysiert die ersten Schritte der Umwandlung von Arachidonsäure (AA) zu Leukotrienen (LT) und 5-Hydroxyeikosatetraensäure (5-HETE), die bei Entzündungsprozessen und allergischen Reaktionen (Asthma), aber auch bei der Krebsentstehung, der Osteoporose sowie bei kardiovaskulären Erkrankungen eine wichtige Rolle spielen. Damit ist die 5-LO ein interessantes Arzneistoff-Target, wobei jedoch ein großes Defizit an potenten Hemmstoffen der Leukotrienbiosynthese mit klinischer Relevanz besteht. Die zelluläre 5-LO-Aktivität wird durch Phosphorylierung des Enzyms, durch Diglyceride, Ca2+ und dem zellulären Redox-Status reguliert. Die 5-LO besteht aus einer regulatorischen C2-Domäne und einer katalytischen Domäne. Die C2-Domäne ist maßgeblich an der Ca2+-vermittelten Translokation des Enzyms zur Kernmembran beteiligt. Die Entdeckung von 5-LO-Inhibitoren, die selektiv mit der C2-Domäne interagieren und der Befund, dass Diglyceride, welche die 5-LO aktivieren, an die C2-Domäne binden, deuten darauf hin, dass die C2-Domäne eine weitaus größere Rolle bei der Regulation der Enzymaktivität spielt als bisher angenommen. Im Rahmen des Projekts soll daher die Funktion und Struktur der 5-LO-C2-Domäne eingehend untersucht werden. Im Rahmen des Projekts sollen Proteine identifiziert werden, die nach zellulärer Aktivierung mit der C2-Domäne interagieren. Ferner sollen die Mechanismen der C2-Domänen-vermittelten 5-LO-Aktivierung und die damit assoziierten strukturellen Veränderungen eingehend charakterisiert werden. Die Arbeiten dienen der Erweiterung der Kenntnisse zur Regulation der zellulären 5-LO Aktivität und liefern die Grundlage für die rationale Entwicklung von neuartigen 5-LO-Inhibitoren, die mit der 5-LO-C2-Domäne interagieren.
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