Rolle der regulatorischen PP2A Untereinheit B55alpha in Entwicklung, Organfunktion und Tumorentwicklung

• Antragsteller: Dr. Manuel Ehling
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Evolutionäre Zell- und Entwicklungsbiologie der Tiere
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 263020616

Obwohl in den vergangenen Jahren enorme Fortschritte bei der Entwicklung neuartiger Behandlungsmöglichkeiten von Tumorerkrankungen erzielt wurden, sind auch heute noch viele Tumorarten mit besonders schlechten Prognosen assoziiert. Dieses unterstreicht die Notwendigkeit alternative und ergänzende Therapieansätze für diese Erkrankungen zu finden.Unser Forschungsvorhaben zielt auf die Analyse der regulatorischen Untereinheit B55alpha der Protein Phosphatase 2A (PP2A) in verschiedenen Konditionen in vivo. Insbesondere wollen wir hierbei diesen Signalweg als potentielles und sicheres Ziel zur Entwicklung alternativer Tumorbehandlungen validieren.Die heterotrimere PP2A ist eine der wichtigsten Protein Phosphatasen und reguliert eine Fülle verschiedener Signalwege durch Dephosphorylierung beteiligter Proteine. In diesem Zusammenhang vermitteln die regulatorischen Untereinheiten die Interaktionen der PP2A mit ihren Substraten und regulieren so die Spezifität des Enzymkomplexes. In einer vorrausgehenden Studie konnte das Gastgeber Labor bereits zeigen, dass die regulatorische Untereinheit B55alpha eine wichtige Rolle in der Regulation des Zellzyklus spielt. Als Konsequenz zeigten kolorektale Karzinomzellen, in denen B55alpha genetisch inaktiviert wurde, einreduziertes Tumorwachstum. Bei der Planung neuer Therapieansätze lassen die Expression von B55alpha in anderen Geweben jedoch Bedenken über mögliche Nebenwirkungen einer pharmakologischen (systemischen) Therapie aufkommen.Um die physiologische Relevanz von B55alpha untersuchen zu können, wurden neue transgene Mauslinien von dem gastgebenden Labor erzeugt. Diese ermöglichen eine Tamoxifen induzierte globale genetische Inaktivierung von B55alpha in jungen und erwachsenen Tieren.Sollten in diesen Mutanten Organanomalien auftreten, würde dies die Wichtigkeit von B55alpha unterstreichen, jedoch als potentielles Ziel für Tumortherapien ausschließen. In diesem Fall werden wir diese Anomalien und ihre molekulare Ursachen näher untersuchen, um alternative und sicherere Therapieansätze zu finden.Sollten keine offensichtlichen Probleme auftreten, könnte die Modifizierung von B55alpha ein sicherer Ansatz für die Entwicklung neuer Therapien darstellen. In diesem Fall werden wir die Tumorentwicklung in Mutanten und Kontrolltieren genauer untersuchen. Da neben Tumor auch Stromazellen eine wichtige Rolle beim Fortschritt von Tumorerkrankungen spielen, sind wir bei unseren Analysen besonders an der Charakterisierung von Endothel- und Immunzellen interessiert. Um die speziellen und eventuell gegensätzlichen Funktion von B55alpha in diesen Zellen genauer untersuchen zu können, wurden vom gastgebenden Labor bereits weitere transgene Tiere generiert, die ein Ausschalten des Gens für B55alpha speziell in diesen Zellen ermöglicht. Diese finalen Experimenten könnten zur Identifizierung zellspezifischer Signalwege führen und so die Entwicklung präziserer Therapieansätze ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Belgien
• Gastgeber: Professor Massimiliano Mazzone, Ph.D.