Ein translationaler Ansatz zur Untersuchung der Interaktion zwischen NOS-I und NOS1AP bei der Schizophrenie

• Antragsteller: Privatdozent Florian Freudenberg, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Biologische Psychiatrie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 261958349

Die Schizophrenie ist eine schwere psychische Störung mit einer Lebenszeitprävalenz von etwa 1%. Sie entsteht durch ein komplexes Zusammenspiel von Umwelt- und Genfaktoren. Das NOS1 Gen, das für die neuronale Stickstoffmonoxidsynthase (NOS-I) kodiert, und dessen Adapterprotein (NOS1AP) wurden wiederholt mit der Ethiopathogenese der Schizophrenie assoziiert. NOS-I interagiert mit PSD-95 (post-synaptic density protein 95), womit sie in räumliche Nähe von N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) Rezeptoren gebracht wird. Dies ermöglicht die NMDA Rezeptor abhängige Aktivierung von NOS-I. NOS1AP kompetiert mit dieser Interaktion und entfernt NOS-I aus der glutamatergen Postsynapse. Dies wiederum verhindert NMDA Rezeptor abhängige NO Signalgebung und erleichtert die Interaktion von NOS-I mit anderen Proteinen (z.B. Rasd1, Syn1). Bei Patienten mit Schizophrenie wurde eine erhöhte Expression von NOS1AP nachgewiesen, was bei diesen vermutlich zu einer verminderten NO abhängigen Signalgebung führt.Bei dem vorliegenden Fortsetzungsantrag bauen wir auf den Ergebnissen der ersten Förderperiode auf. Diese zeigten, dass eine erhöhte NOS-I/NOS1AP Interaktion ein wichtiger molekularer Mechanismus ist, der zur Entstehung wesentlicher Merkmale der Schizophrenie führt. Hauptziel dieses Vorhabens ist es, die funktionellen Auswirkungen der NOS-I/NOS1AP Interaktion bei der Schizophrenie, sowie gezielte pharmakologische Behandlung dieser Interaktion zu untersuchen. Um dieses Ziel zu erreichen, werden wir verschiedene, komplementäre und innovative Ansätze verwenden. Aus einer Bibliothek niedermolekularer Verbindungen (small molecules), werden wir Moleküle identifizieren, welche die NOS-I/NOS1AP Interaktion unterbinden. Diese Moleküle werden wir sowohl in vitro als auch in vivo, mithilfe verschiedener biochemischer, molekularer und morphologischer Methoden und Verhaltensuntersuchungen charakterisieren. Ausgewählte Moleküle werden dann chronisch ins Gehirn eingebracht und deren Auswirkungen werden in zwei Schizophreniemodellen - transgene Überexpression und maternale Immunaktivierung mittels poly(I:C) - untersucht. Die Wirksamkeit dieser Moleküle schizophrenieähnliche Phänotypen zu unterdrücken wird mit den oben genannten Methoden untersucht. Zudem werden wir unsere Ergebnisse aus der ersten Förderperiode auf den Menschen übertragen und NOS1 und NOS1AP Varianten mit Verhaltensdefiziten assoziieren, die wir zuvor am Mausmodell mit erhöhter NOS-I/NOS1AP Interaktion in Verbindung gebracht haben, d.h. verringertes Arbeitsgedächtnis und reduzierte Präpulsinhibition der akustisch ausgelösten Schreckreaktion.Die Ergebnisse dieser Studie werden einen tiefen Einblick in die funktionellen Auswirkungen der NOS-I/NOS1AP Interaktion bei der Schizophrenie ermöglichen. Zudem könnten unsere Untersuchungen neuartige Behandlungsmethoden der Schizophrenie eröffnen, die dann auf den Patienten übertragen werden könnten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen