Die Rolle des mTOR-Signalwegs in der Psoriasis-Pathogenese

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Claudia Bürger
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 261638619

Um die Ausbildung einer funktionellen Epidermis als äußerster Hülle des Körpers sicherzustellen, unterliegen Keratinozyten einer strengen Kontrolle zwischen basaler Zellteilung (Proliferation) und geordneter Reifung (Differenzierung) zu Hornzellen. In entzündlichen Erkrankungen wie der Psoriasis ist diese eng kontrollierte Balance gestört. Verstärkte Zellteilung bei gleichzeitiger gestörter Differenzierung führt zur Ausbildung von roten, schuppenden Läsionen. Obwohl moderne, systemische Therapeutika vielversprechende Ergebnisse zeigen, besteht weiterhin ein hoher Bedarf an topischen Therapien, die diese deregulierten Prozesse in der Epidermis gezielt beeinflussen können. Im vorangegangenen Projekt konnte gezeigt werden, dass der mTOR (mechanistic target of rapamycin) Komplex (mTORC1) einen zentralen Regulationspunkt bei der Kontrolle des epidermalen Gleichgewichts darstellt. In Keratinozyten der Basalschicht ist mTORC1 aktiv und trägt zur Kontrolle der Proliferation bei, und blockiert gleichzeitig Differenzierung. Wenn Zellen das proliferative Kompartiment verlassen, wird mTORC1 abgeschaltet und Differenzierung ermöglicht. Unter entzündlichen Bedingungen hingegen ist mTORC1 konstant aktiviert. Dies blockiert die geordnete Zellreifung, induziert massive Proliferation und hat letztendlich die typischen, psoriatischen Hautveränderungen zur Folge.Bisher fehlen Hinweise, wie die beschriebene An- und Abschaltung von mTORC1 in der Epidermis erfolgt und welche Effektoren die Defekte während der Keratinozytenreifung in psoriatischer Haut vermitteln. Da in anderen Geweben mTORC1 mittels des Tuberous Sclerosis Complex (TSC) negativ reguliert wird, soll die Aktivität von TSC in psoriatischer Haut analysiert werden. Mittels CRISPR/Cas9-vermittelter Genomeditierung soll TSC2 in immortalisierten Keratinozyten ausgeknockt werden, was zu einer konstant hohen mTORC1-Aktivität führen und den Zellen potentiell einen Psoriasis-ähnlichen Phänotyp verleihen sollte. In diesen Zellen kann der Einfluss von gestörter mTORC1-Regulation auf Proliferation, Differenzierung und Ausbildung der dreidimensionalen Epidermis detailliert untersucht werden. Des Weiteren können auch die mTORC1 nachgeschalteten Mechanismen mittels dieser Zellen untersucht werden. Hier soll die Wirkung von mTORC1 auf Prozesse, die potentiell eine Rolle in der Keratinozytenreifung spielen und in der Psoriasis dereguliert sind, wie Transkription durch STAT3, Translation von Keratinen und Autophagie geprüft werden. Zusammenfassend wird das vorgeschlagene Projekt einerseits Mechanismen aufklären, mittels derer mTORC1 als zentraler Signalintegrator die epidermale Homöostase reguliert. Andererseits werden Erkenntnisse zur Deregulation dieser Prozesse nicht nur zu einem besseren Verständnis der Psoriasis-Pathogenese beitragen, sondern auch Signalmoleküle und Mediatoren identifizieren, welche sich als potentielle Targets v.a. für topische Therapien eignen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen