Die Rolle von Gallensäuren in der Physiologie und Pathophysiologie pankreatischer beta-Zellen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Gisela Drews
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie ; Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 260646784

Gallensäuren (GS) sind neben ihrer Bedeutung für die Lipidverwertung auch in die Regulation des Glucosestoffwechsels eingebunden. Im beantragten Forschungsvorhaben soll geklärt werden, über welche Mechanismen GS die Funktion des endokrinen Pankreas beeinflussen. Die bisherigen Arbeiten meiner Gruppe haben gezeigt, dass der nukleäre Farnesoid-GS-Rezeptor (FXR) in beta-Zellen der Langerhans Inseln exprimiert wird und dass Aktivierung durch GS zur Stimulation der Insulinsekretion führt. Da Effekte von GS auf Parameter der Stimulus-Sekretions-Kopplung (SSK) bei unseren Experimenten innerhalb von Minuten zu beobachten waren, ist es eines der Ziele zu klären, welche Effekte von GS genomischer Natur sind und welche durch andere Signalwege vermittelt werden. In diesem Zusammenhang wird auch untersucht werden, unter welchen metabolischen Bedingungen FXR im Zytosol bzw. im Kern lokalisiert ist und welche funktionellen Auswirkungen die Lokalisation auf die SSK hat. Unsere Vorarbeiten haben ergeben, dass FXR die Aktivität der ATP-regulierten Kalium-Kanäle (KATP Kanäle) beeinflusst. Daher ist es ein weiteres Ziel dieses Projektes, die Verbindung zwischen FXR und KATP-Kanälen auf molekularer Ebene aufzuklären. Des Weiteren wollen wir in in vivo Versuchen der Frage nachgehen, wie sich bei Veränderung des GS-Pools durch Fütterung verschiedener Diäten (Zusatz von GS bzw. GS-bindende Harze) die Glucosehomöostase bei prädiabetischen Mäusen im Vergleich zu Kontrolltieren verändert. Es wird erwartet, dass dieses Projekt zum einen durch in vitro Versuche einen wichtigen Beitrag zur Aufklärung der molekularen Wirkungsweise von GS in den beta-Zellen leistet und zum anderen, dass aus den in vivo Experimenten wesentliche Erkenntnisse gewonnen werden, wie sich Veränderungen des GS-Pools therapeutisch nutzen lassen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen