Differenzierung molekularer Determinanten der G-Protein Selektivität des TSH-Rezeptors als Perspektive für neue Therapieansätze

• Antragsteller: Dr. Gerd Krause; Professor Dr. Ralf Paschke
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2006 bis 2011
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 26047439

Die TSH-Rezeptor (TSHR) Signalkaskade ist der wichtigste physiologische Regulator des Schilddrüsenwachstums und der Schilddrüsenfunktion. Die Diskriminierung zwischen den unterschiedlichen TSHR- vermittelten Prozessen der downstream Signalisierung in der Zelle wie z.B. Zellwachstum oder Schilddrüsenhormonsynthese erfolgt überwiegend durch unterschiedliche Wechselwirkungen zwischen membranständigem Rezeptor und den intrazellulären G-Proteinen. Der zu den Glykoprotein-Hormon-Rezeptoren (GPHR) gehörende heptahelikale Rezeptor des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSHR) kann verschiedene G-Protein-Subtypen koppeln, wobei Gas und Gaq dominant sind. Die molekularen Mechanismen und die zu Grunde liegenden Details auf Aminosäureebene, insbesondere der selektiven Interaktion mit den verschiedenen G-Protein- Subtypen sind bis heute nicht verstanden. Die G-Proteine vermitteln spezifische Signalkaskaden unterschiedlicher Funktionen. Unter Ausnutzung der selektiven funktionellen Besonderheiten zahlreicher konstitutiv aktiver Mutanten des TSHRs ist es Ziel dieses Projektes zu verstehen, welche molekularen und strukturellen Determinanten im TSHR notwendig sind, um die unterschiedlichen G-Proteine selektiv zu aktivieren. Dazu sollen erstmals systematische Struktur-Funktions-Studien an der gesamten potentiellen intermolekularen Schnittstelle TSHR / G-Proteine subtyp-selektierende und aktivierende Kontaktpunkte der Protagonisten identifiziert und molekular charakterisiert werden. Dabei soll auch der Einfluss einer oligomeren Organisation des TSHRs auf die selektive intrazelluläre Signalisierung berücksichtigt werden. Mit diesem Projekt sollen Grundlagen für weitere pharmakotherapeutische Ansätze geschaffen werden, welche gezielt in die unterschiedlichen Gs-, GQoder Gj-gekoppelten Prozesse der downstream Signatisierung selektiv regulatorisch eingreifen und zu diesem Zweck direkt an der Schnittstelle Rezeptor-G-Protein-Interaktion intervenieren. Durch die hohe Sequenz-/Strukturähnlichkeit des TSHRs mit dem CG/LHR bzw. dem FSHR sowie ihrer Hormone, ist zu erwarten, dass die angestrebten Ergebnisse auf den FSHR und CG/LHR übertragbar sind, aber auch Aufschluss über selektive Unterscheidungsmuster geben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen