Funktionelle Charakterisierung der Chromosom 8p Tumorsuppressorgen Interaktion mit der Tumormikroumgebung im menschlichen hepatozellulären Karzinom

• Antragstellerin: Professorin Dr. Stephanie Rössler
• Fachliche Zuordnung: Pathologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 260074059

Leberkrebs ist die dritthäufigste Todesursache durch Krebs weltweit und mehr als 85% aller Leberkrebsfälle entfallen dabei auf das hepatozelluläre Karzinom (hepatocellular carcinoma, HCC). Die hohe Sterblichkeitsrate von HCC wird hauptsächlich durch Metastasen oder durch de novo Tumorbildung in der erkrankten Leber verursacht. In meiner bisherigen Arbeit habe ich mit einem integrativen genomischen und transkriptomischen Ansatz gezeigt, dass der Verlust von Chromosom 8p in 45% aller HCC Patienten auftritt und mit schlechter Prognose verbunden ist. Eine 10-Gen-Signatur, die die Überlebenswahrscheinlichkeit in HCC prognostizieren kann, enthält sechs potentielle Tumorsuppressorgene auf Chromosom 8p, den bona fide Tumorsuppressor DLC1 und zwei neue Tumorsuppressorgene, nämlich SORBS3 und SH2D4A. Die Fähigkeit Einzelzellklone bilden zu können, Zellmigrationsassays und Xenograft Mausmodelle bestätigten die Tumorsuppressorfunktion von SH2D4A und SORBS3. Daher war diese unvoreingenommene Herangehensweise erfolgreich in der Identifizierung einer prognostischen Gen-Signatur und von zwei neuen Tumorsuppressorgenen. In unveröffentlichten Studien, fand ich, dass die Genexpressionsprofile von Patienten mit Chromosom 8p Deletion charakteristisch für die Hemmung der Interleukin-6 (IL-6) Signaltransduktion sind. Darüber hinaus war ich in der Lage zu zeigen, dass SH2D4A die IL-6 Signaltransduktionskaskade unterdrückt, während SORBS3 die IL-6 Signaltransduktion durch Erhöhung der Östrogen-Rezeptor alpha (ERalpha)-Signaltransduktion hemmt. Das erste Ziel dieses Antrags ist es, die Rolle der kürzlich identifizierten Tumorsuppressorgene SORBS3 und SH2D4A in der IL-6 Signaltransduktion aufzuklären. Es wurde gezeigt, dass die IL-6 Signaltransduktion in Entzündungen, und vor allem bei der Tumorentstehung und Metastasierung von HCC eine entscheidende Rolle spielt. Zu diesem Zweck werde ich funktionell analysieren, wie die Chromosom 8p Tumorsuppressorgene SORBS3 und SH2D4A die IL-6 Signaltransduktion modulieren. Außerdem werde ich den Verlust eines einzelnen Tumorsuppressorgenes gegenüber mehreren Tumorsuppressorgenen untersuchen und in diesem Zusammenhang bestimmen, welche funktionelle Konsequenz der Verlust mehrerer Tumorsuppressorgene hat. Um den Einfluss von SORBS3 und SH2D4A auf die Tumormikroumgebung zu analysieren, werden ein orthotopes Mausmodel und humane HCC Proben auf das Tumorzellwachstum, die Infiltration von Immunzellen und Zytokin-Profile hin untersucht. Die aus dieser Studie gewonnenen Erkenntnisse können zur Entwicklung neuartiger therapeutischer Wirkstoffe und genetisch fundierter Medizin für HCC-Patienten mit Verlust des Chromosom 8p führen und somit zu einer verbesserten HCC Behandlung und gesteigertem Überleben der Patienten beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen