Further analysis of MK2/MK3 double knockout mice: p38 signaling, tumorigenesis and cell migration
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im geförderten Projekt konnten spezifische Rollen für die eukaryotischen Proteinkinasen MK2/MK3 und p38 MAPK in der transkriptionellen Genexpression von frühen, stressaktivierten Genen, sogenannten "immediate-early genes" (IEGs), etabliert werden. Während p38 MAPK den Transkriptionsfaktor CREB MK2/3-unabhängig über MSK1 an Serin 133 aktiviert, wird der Transkriptionsfaktor SRF an Serin 103 direkt durch MK2/3 aktiviert. Damit konnte ein kooperatives und komplexes Szenario der transkriptionellen Regulation von entzündungsrelevanten IEGs wie egr1, c-fos und tristetraprolin (TTP) beschrieben werden. Mittels Phospho-Proteom-Analysen konnten zahlreiche neue, potentielle in vivo-Substrate von p38 und MK2/3 ermittelt und anschließend z.T. verifiziert werden. Dazu gehören die Keratine-8 (p38 MAPK), -18 und -20 (MK2/3) sowie das Ubiquitin-konjugierende Enzym Ube2j1 und die TNF-Rezeptor interagierende Proteinkinase RIPK1. In der Zellkultur wurde eine stimulierende Rolle von MK2/3 für die Zellmigration nachgewiesen und eine Checkpoint-Kontrolle des Zellzyklus in Zellen, denen der Tumorsuppressor p53 fehlt, ausgeschlossen. Damit wurden grundlegende Erkenntnisse zum weiteren Verständnis der Funktion des p38 MAPK/MK2/3-Signalmoduls eukaryotischer Zellen generiert.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2009) Fluorescence-based quantitative scratch wound healing assay demonstrating the role of MAPKAPK-2/3 in fibroblast migration. Cell Motil. Cytoskeleton 66: 1041-1047
Menon MB, Ronkina N, Schwermann J, Kotlyarov A & Gaestel M
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(2010) MAPKAP kinases MK2 and MK3 in inflammation: complex regulation of TNF biosynthesis via expression and phosphorylation of tristetraprolin. Biochem. Pharmacol. 80: 1915-1920
Ronkina N, Menon MB, Schwermann J, Tiedje C, Hitti E, Kotlyarov A & Gaestel M
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(2010) p38 MAP kinase and MAPKAP kinases MK2/3 cooperatively phosphorylate epithelial keratins. J Biol Chem 285: 33242-33251
Menon MB, Schwermann J, Singh AK, Franz-Wachtel M, Pabst O, Seidler U, Omary MB, Kotlyarov A & Gaestel M
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(2011) Distinct functions of the mitogen-activated protein kinase-activated protein (MAPKAP) kinases MK2 and MK3: MK2 mediates lipopolysaccharide-induced signal transducers and activators of transcription 3 (STAT3) activation by preventing negative regulatory effects of MK3. J Biol Chem 286:24113-24124
Ehlting C, Ronkina N, Böhmer O, Albrecht U, Bode KA, Lang KS, Kotlyarov A, Radzioch D, Gaestel M, Häussinger D & Bode JG
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(2011) Stress induced gene expression: a direct role for MAPKAP kinases in transcriptional activation of immediate early genes. Nucleic acids research 39: 2503-2518
Ronkina N, Menon MB, Schwermann J, Arthur JSC, Legault H, Telliez J-B, Kayyali US, Nebreda AR, Kotlyarov A & Gaestel M
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(2012) The p38/MK2-Driven Exchange between Tristetraprolin and HuR Regulates AU-Rich Element-Dependent Translation. PLoS Genet 8: el002977
iedje C, Ronkina N, Tehrani M, Dhamija S, Laass K, Holtmann H, Kotlyarov A & Gaestel M
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(2013) Cross Talk between the Akt and p38a Pathways in Macrophages Downstream of Toll-Like Receptor Signaling. Mol Cell Biol 33: 41524165
McGuire VA, Gray A, Monk CE, Santos SG, Lee K, Aubareda A, Crowe J, Ronkina N, Schwermann J, Batty IH, Leslie NR, Dean JLE, O'Keefe SJ, Boothby M, Gaestel M & Arthur JSC
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(2013) Crucial Roles of the Protein Kinases MK2 and MK3 in a Mouse Model of Glomerulonephritis. PLoS ONE 8: e54239
Guess AJ, Ayoob R, Chanley M, Manley J, Cajaiba MM, Agrawal S, Pengal R, Pyle AL, Becknell B, Kopp JB, Ronkina N, Gaestel M, Benndorf R & Smoyer WE
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(2013) Endoplasmic reticulum-associated ubiquitin conjugating enzyme- Ube2j1 is a novel substrate of MAPKAP kinase-2 involved in MK2-mediated TNFa production. Biochem J 456: 163-72
Menon MB, Tiedje C, Lafera J, Ronkina N, Konen T, Kotlyarov A & Gaestel M
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(2013) What goes up must come down: molecular basis of MAPKAP kinase 2/3-dependent regulation of the inflammatory response and its inhibition. Biological Chemistry, 2013 Oct;394(10):1301-15
Gaestel M
