Die Rolle vaskulärer biophysikalischer Reize in der KLF2-induzierten Angiogenese

• Antragsteller: Professor Dr. Salim Seyfried
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie ; Evolutionäre Zell- und Entwicklungsbiologie der Tiere ; Kardiologie, Angiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 258969466

Verschiedene mechanosensitive Signalkaskaden, die durch Blutfluss oder eine feste extrazelluläre Matrix aktiviert werden, spielen eine wichtige Rolle während der Entwicklung und für die Homöostase des Blutgefäßesystems. In endothelialen Zellen sind insbesondere Cadherine an Zell-Zellkontakten und Integrine an Zell-Matrixkontakten wichtig für die Weiterleitung mechanischer Reize. Der französische Partner konnte kürzlich zeigen, dass der CCM Komplex (benannt nach den Cerebral Cavernous Malformations, einer Gruppe vererbbarer und sporadischer zerebrovaskulärer Erkrankungen) eine Schüsselrolle in der Vermittlung zwischen zwischen VE-Cadherin-abhängigen Zell-Zell Interaktionen und beta1 Integrin-abhängiger Zell-Matrix Adhäsion spielt. Durch den Verlust von CCM Proteinen ändert sich die Mechanik der extrazellulären Matrix aufgrund einer erhöhten Aktivität von beta1 Integrin. Dies wiederum schwächt die VE-Cadherin-vermittelte Zell-Zell Adhäsion und erhöht die endotheliale Permeabilität. Der deutsche Partner konnte zeigen, dass der mechanosensitive Transkriptionsfaktor Krüppel-like factor 2 (Klf2) in ccm2 Mutanten erhöht exprimiert wird und dass ein knock-down von Klf2 die normale kardiovaskuläre Entwicklung in diesen Mutanten wiederherstellt. Gemeinsam konnten beide Partner zeigen, dass beta1 Integrin an der erhöhten Expression von Klf2 beteiligt ist. Die erhöhte Expression von Klf2 führt zur induktion des sezernierten Matrix-assoziierten Faktors Egfl7, welcher wiederum als negativer Regulator von Notch und positiver Aktivator von beta3 Integrin agiert. Die gemeinsamen Vorarbeiten beider Gruppen unterstützen die Hypothese, wonach beta1 und beta3 Integrin an der Aktivierung von Angiogeneseprozessen nach Verlust von CCM Proteinen beteiligt sind und dass dies durch eine proangiogene Klf2-abhängige mechanosensitive Signalkaskade vermittelt wird. Im ersten Teil dieses Antrages soll nun geklärt werden, durch welche kontraktilen Mechanismen oder Signalwege beta1 Integrin die mechanosensitive Klf2 Signalkaskade während der Entwicklung und unter den pathophysiologischen Bedingungen der CCM Erkrankung beeinflusst. Im zweiten Teil des Projektantrages sollen die Mechanismen erforscht werden, durch welche die Klf2 Signalkaskade endoMT Prozesse und endotheliale Stabilität reguliert. Die Kollaboration beider Partner verbindet die Stärken des genetischen und entwicklungsbiologischen Modellsystems Zebrafisch mit innovativen biophysikalischen und mechanistischen Ansätzen in kontrollierten in vitro Zellkultursystemen. Dies ist ein interdisziplinäres Forschungsprojekt, welches darauf abzielt, die Rolle der Mechanotransduktion während der Entwicklung des kardiovaskulären Systems und in der zerebrovaskulären CCM Erkrankung zu verstehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Beteiligte Person: Dr. Corinne Albiges-Rizo