Untersuchung des monogenen essentiellen Tremors durch Exom-Sequenzierung

• Antragsteller: Professor Dr. Günther Deuschl; Professor Dr. Andre Franke; Professor Gregor Kuhlenbäumer, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Humangenetik ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 258890088

Der essentielle Tremor (ET) ist mit einer Prävalenz von >1% die zweithäufigste Bewegungsstörung. Klinisch ist der ET durch einen Haltetremor und oft auch einen Aktionstremor gekennzeichnet, der z.T. zu einer erheblichen Behinderung führt. Die Pathophysiologie des ET ist noch weitgehend unerforscht. Eine funktionelle Hypothese besagt dass der ET durch aberrante oszillatorische Hirnaktivität mit einem Generator im Hirnstamm verursacht wird. Sie konkurriert mit einer neurodegenerativen Hypothese. Der ET ist in den meisten Fällen genetisch komplex mit einer hohen Heritabilität. Im vorausgehenden Projekt führten wir eine genomweite Assoziationsstudie durch, die eine Risikovariante im wichtigsten Glutamat-Reuptake Transporter (SLC1A2) als Risikofaktor für ET identifizierte. Eine zweite, wesentlich größere GWAS in Kooperation mit den Universitäten Tübingen, Innsbruck und Wien steht kurz vor dem Abschluss. Bei einem kleinen Teil der ET-Patienten ist der Erbgang mit einer autosomal dominanten Vererbung vereinbar. Konventionelle genetische Strategien waren bisher nicht in der Lage, Mutationen zu identifizieren, die monogenen ET verursachen. Einige der Gründe hierfür sind wahrscheinlich der Mangel an sehr großen Familien, Phänokopien, reduzierte Penetranz und Lokus-Heterogenität. Ein erstes Kandidatengen (fused in sarcoma, FUS), in dem Mutationen möglicherweise monogenen ET verursache können, wurde kürzlich durch Exom-Sequenzierung gefunden. Die Identifizierung weiterer genetischer Varianten, die monogenen ET verursachen ist sehr wichtig, da die monogenen Varianten häufiger Krankheiten oft von unschätzbarem Wert für das Verständnis des Pathomechanismus ihres häufigen polygenen Gegenstücks sind. In Kooperation mit Gruppen aus Österreich, Deutschland und Frankreich haben wir 56 Familien mit drei oder mehr sicher vom ET betroffenen Mitgliedern untersucht. Die Exomsequenzierung ist eine leistungsfähige Methode zur Identifizierung von Mutationen, die monogene Krankheiten verursachen, wenn eine hohe Anzahl von Familien zur Verfügung steht und die richtigen Filterstrategien verwendet werden. Die große Anzahl von Familien wird uns selbst bei hoher Lokus-Heterogenität die Identifizierung ursächlicher Gene erlauben. Hervorragende technische Sequenzierqualität, hochmoderne Bioinformatik und kompetitive Preise werden durch die gemeinsame Antragstellung mit dem Institut für Klinische Molekularbiologie (IKMB) an der Universität Kiel garantiert, das eine der größten Next-Generation-Sequezierungseinrichtungen Deutschlands beheimatet. Unsere Arbeitsgruppen haben bereits publizierte Erfahrung in der Exomsequenzierung gesammelt und ursächliche Gene monogener Krankheiten durch Kopplungs-basierte Strategien identifiziert. Wir sind zuversichtlich, dass unser Projekt eines oder mehrere Gene identifizieren wird, welche eine Rolle in der Pathogenese des ET spielen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen