Untersuchung der Mischpathologien des zerebralen Alterns unter Verwendung multimodaler bildgebender Verfahren in multizentrischen Kohorten

• Antragstellerin: Professorin Dr. Stefanie Schreiber
• Fachliche Zuordnung: Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie ; Kognitive und systemische Humanneurowissenschaften
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 258735457

Zu den Biomarkern der Alzheimer(AD)-Pathologie gehört die Amyloid-Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und Biomarker der für die AD-Pathologie-typischen zerebralen Neurodegeneration (Atrophie des Hippokampusvolumens (HV), kortikaler Glukosehypometabolismus). Bisher wurde angenommen, dass diese Biomarker im alternden Gehirn in einer zeitlich definierten Abfolge pathologisch werden, wobei die Amyloidpathologie vor der zerebralen Neurodegeneration auftritt und kognitive Symptome erst dem Auftreten der zerebralen Neurodegeneration folgen. Diese pathologische Biomarkerkaskade entspricht dem hypothetischen Model der AD-Pathologie, das die Grundlage zur Klassifikation von kognitiv gesunden alten Probanden in verschiedene präklinische AD-Pathologiestadien darstellt: Stadium 0, keine Amyloidpathologie, keine AD-typische Neurodegeneration, Stadium 1, Amyloidpathologie ohne Neurodegeneration, Stadium 2, Amyloidpathologie und Neurodegeneration, Stadium 3, Stadium 2 plus kognitive Einschränkungen. Kürzlich wurde eine weitere Kategorie von kognitiv gesunden alten Probanden identifiziert, die als SNAP(Suspected Non-AD Pathophysiology)-Fälle klassifiziert werden und eine für die AD-Pathologie typische Neurodegeneration aufweisen, ohne Amyloidablagerungen zu zeigen. Die Existenz dieser SNAP-Fälle hat zu einer Revision des hypothetischen Models der AD-Pathologie geführt. Allerdings wird das methodische Vorgehen anhand dessen SNAP definiert wurde kontrovers diskutiert. Die SNAP-Klassifikation beruht auf der Dichotomisierung der neurodegenerativen Biomarker als pathologisch oder nicht pathologisch. Die verwendeten Grenzwerte sind bisher nicht validiert und variieren zwischen den verschiedenen Studien. Darüber hinaus ist die Ätiologie der SNAP-assoziierten Neurodegeneration bisher nicht hinreichend geklärt: neben der Möglichkeit, dass es sich um Amyloid-negative AD-Pathologie-Fälle handelt, werden vaskuläre Erkrankungen oder unspezifische Alterungsprozesse als Ursache für die SNAP-assoziierte Neurodegeneration diskutiert. In den geplanten Untersuchungen werden mit Hilfe der Analyse verschiedener Bildgebender Verfahren (MRT, Amyloid und Fluorodeoxyglucose (FDG) PET) in der ADNI (Alzheimers Disease Neuroimaging Initiative) zunächst verschiedene Grenzwerte zur Klassifikation der AD-Pathologie-typischen Neurodegenerations-Biomarker (HV, kortikaler FDG Metabolismus) als abnormal oder normal definiert werden. Diese Grenzwerte werden dann in kognitiv unauffälligen alten Probanden validiert. Nach Identifikation der SNAP-Fälle wird deren Neurodegenerationsausmaß zu verschiedenen Parametern, inklusive von genetischem und kognitiven Status, Begleiterkrankungen und vaskulären Risikofaktoren in Beziehung gesetzt werden. Anschließend wird unter Anwendung einer statistischen Bildgebungsanalyse (voxelwise analysis) geprüft werden, inwiefern die SNAP-typische Neurodegeneration der AD-Pathologie-typischen Neurodegeneration entspricht.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. William Jagust