Die Evolution von PfCRT von einem Carrier mit natürlicher Funktion zu einem Medikamenten-transportierenden System bei Plasmodium falciparum

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Lanzer
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 258470567

Medikamentenresistenz stellt eines der größten Herausforderungen im Kampf gegen die Malaria dar. Von besonderer Bedeutung sind die Resistenzen, die der humane Malariaerreger Plasmodium falciparum, gegen Quinolin-basierte Medikamente entwickelt hat. Quinoline werden seit mehr als einhundert Jahren gegen die Malaria eingesetzt. Sie sind auch heute noch unverzichtbar und finden unter anderem zusammen mit Artemisinin-Derivaten als Artemisinin-Kombinationstherapie weiter Anwendung. Ein Faktor, der häufig in Zusammenhang mit Resistenzen gegen Quinoline, aber auch gegen strukturell nicht-verwandte Substanzen genannt wird, ist pfcrt. Das Gen pfcrt kodiert einen Medikamenten/Metaboliten-Transporter. Die Ziele dieser Studie sind es: 1) das natürliche Substrat von PfCRT zu identifizieren; 2) zu untersuchen, wie sich PfCRT von einem Metaboliten-Transporter zu einem Medikamenten transportierenden System gewandelt hat; 3) Ansätze zu entwickeln, die es erlauben, die weitere Evolution von PfCRT bei verändertem Selektionsdruck durch neue Medikamente vorherzusagen; und 4) zu untersuchen, ob PfCRT eine Multiresistenz entwickeln kann. Das Projekt baut auf der komplementären Expertise zweier Laboratorien auf: eines parasitologischen Labors mit Schwerpunkt auf der Erforschung von Medikamentenresistenz und eines elektrophysiologischen Labors mit Schwerpunkt auf der Erforschung von Ionen- und Metaboliten-Transportsystemen. Beide Laboratorien haben bereits erfolgreich zusammen gearbeitet. Das Projekt beinhaltet eine Reihe komplementärer Vorgehensweisen, unter anderem die Selektion von Resistenz-vermittelnden PfCRT-Varianten in P. falciparum, die funktionelle Expression von PfCRT Varianten in Oozyten von Xenopus laevis, Transport- und elektrophysiologische Untersuchungen zur Elektrogenizität von PfCRT und der zugrundeliegenden Ursachen, und Studien zur Fähigkeit von PfCRT, Eisen und andere natürliche lösliche Stoffe zu transportieren. Kenntnisse über die Struktur und Funktion von PfCRT werden dazu beitragen, die klinische Effektivität der Quinoline als Malariamedikamente zu erhalten. Darüber hinaus wird unsere Forschung zum natürlichen Substrat von PfCRT neue Möglichkeiten zur Entwicklung von Wirkstoffen eröffnen, die gezielt PfCRT inhibieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Beteiligte Person: Gabrielle Planelles, Ph.D.