Tri-funktionelle Antikörper-Fusionsproteine für die Tumorimmuntherapie

• Antragstellerin: Dr. Dafne Müller
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 256957568

Das antitumorale Potential von Zytokin/Ligand-Rezeptor Interaktionen welche die Immunantwort regulieren rückt bei der Entwicklung immuntherapeutischer Ansätze für die Krebstherapie zunehmend in den Vordergrund. Wir schlagen hier einen Ansatz mit sogenannten tri-funktionellen Antikörper-Fusionsproteinen vor, die aus einer Tumor-gerichteten Antikörperkomponente und zwei unterschiedlichen Zytokinen/Chemokinen bestehen. Eine Kombination verschiedener Zytokine/Chemokine soll so zielgerichtet in den Tumor gebracht werden, um dort lokal eine effiziente antitumorale Immunantwort zu unterstützen. Das Targeting soll hierbei das Risiko systemischer Toxizität und Autoimmuneffekte reduzieren und der kombinierte Einsatz unterschiedlicher immunmodulatorischer Moleküle immunevasiven Mechanismen im Tumor entgegen wirken. Im vorigen Projekt haben wir bereits erfolgreich Antikörper-Fusionsproteine mit IL-15 und einem Fragment der IL-15Ralpha Kette hergestellt, sowie durch die zusätzliche Einbindung des kostimulatorischen Liganden 4-1BBL erste tri-spezifische Fusionsproteine generiert. Es konnte eine verstärkte immunstimulatorische Aktivität für die Antikörper-gebundene Form in vitro gezeigt werden, sowie antitumorale Effekte in vivo erzielt werden. Anknüpfend an diese vielversprechenden Ergebnisse ist es nun unser Ziel dieses Konzept weiter zu entwickeln und hierfür weitere, verbesserte tri-funktionelle Fusionsproteine herzustellen. Diese sollen sich durch einen einfachen Aufbau, geringe Größe und gute Zugänglichkeit aller Komponenten sowohl in löslicher als auch in Antikörper-gebundener Form auszeichnen. Der Ansatz fokussiert sich hierbei auf die Kombination von IL-15 mit unterschiedlichen kostimulatorischen Liganden der TNF-Familie (OX40L, GITRL, LIGHT) und Chemokinen der CCL-Familie (CLL16, CLL21). Geplant ist die Untersuchung des Einflusses der Konfiguration der tri-funktionellen Moleküle auf ihre Aktivität in löslicher und Antikörper-gebundener Form, sowie deren Auswirkung auf die Immunantwort von T-Zellen und NK-Zellen, in vitro. Anschließend soll für die aussichtsreichsten Fusionsproteine eine murine Version hergestellt und deren antitumorales Potential in einem immunkompetenten Tumormausmodell in vivo ermittelt werden. Die so gewonnenen Erkenntnisse werden einen wichtigen Beitrag zur Evaluierung und weiteren Entwicklung dieses innovativen Ansatzes liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen